小分子ISRIBは、定義された活性化ウィンドウ内の統合された応力応答を抑制します

さまざまなストレスによる統合ストレス応答（ISR）の活性化は、翻訳開始因子EIF2のαサブユニットのリン酸化を引き起こします。P-EIF2αは、不活性eIF2•GDPを活性eIF2にリサイクルするグアニンヌクレオチド交換因子であるeIF2bを阻害します。EIF2リン酸化により、翻訳が抑制されます。ISRの持続的な活性化は、いくつかの神経障害の発達に関連しており、ISRの変調は新しい治療戦略を約束します。最近、より活性なeIF2bのアセンブリを促進することにより、p-EIF2αの存在下で翻訳を救助する小分子ISR阻害剤（ISRIB）が特定されました。ISRIBは、認知記憶プロセスを強化し、明白な副作用を示すことなく、脳損傷マウスに治療効果があります。ISRIBを使用してピコルナウイルス感染細胞のISRを調査している間、ISRIBはP-EIF2αレベルが低いときに感染の早期に翻訳を救助したが、P-EIF2αレベルが高い場合は感染症ではないことが観察されました。さまざまな濃度のポリ（i：c）または亜ヒ酸塩の細胞をISRを誘導するために処理することにより、ISRIBが細胞内P-EIF2α濃度が重要なしきい値レベルを超える場合、ISRIBがISRを阻害できないことを追加する追加の証拠を提供します。一緒に、我々のデータは、EIF2Bの薬理学的活性化の効果がP-EIF2α濃度によって調整されていることを示しています。したがって、ISRIBは、神経疾患を明らかにする可能性のある低レベルISR活性化の望ましくない結果を軽減できますが、急性ISR活性化の細胞保護効果をそのまま残します。急性ISR中のISRIBに対する細胞の非感受性は、ISRIBがin vivoで明白な毒性副作用を引き起こさない理由を説明するかもしれません。

Activation of the integrated stress response (ISR) by a variety of stresses triggers phosphorylation of the α-subunit of translation initiation factor eIF2. P-eIF2α inhibits eIF2B, the guanine nucleotide exchange factor that recycles inactive eIF2•GDP to active eIF2•GTP. eIF2 phosphorylation thereby represses translation. Persistent activation of the ISR has been linked to the development of several neurological disorders, and modulation of the ISR promises new therapeutic strategies. Recently, a small-molecule ISR inhibitor (ISRIB) was identified that rescues translation in the presence of P-eIF2α by facilitating the assembly of more active eIF2B. ISRIB enhances cognitive memory processes and has therapeutic effects in brain-injured mice without displaying overt side effects. While using ISRIB to investigate the ISR in picornavirus-infected cells, we observed that ISRIB rescued translation early in infection when P-eIF2α levels were low, but not late in infection when P-eIF2α levels were high. By treating cells with varying concentrations of poly(I:C) or arsenite to induce the ISR, we provide additional proof that ISRIB is unable to inhibit the ISR when intracellular P-eIF2α concentrations exceed a critical threshold level. Together, our data demonstrate that the effects of pharmacological activation of eIF2B are tuned by P-eIF2α concentration. Thus, ISRIB can mitigate undesirable outcomes of low-level ISR activation that may manifest neurological disease but leaves the cytoprotective effects of acute ISR activation intact. The insensitivity of cells to ISRIB during acute ISR may explain why ISRIB does not cause overt toxic side effects in vivo.