Xrare：表現型とまれな疾患診断の遺伝的証拠を共同でモデル化する機械学習方法

目的：次世代のシーケンス技術は、まれなメンデル疾患の遺伝的原因を診断する際に成功したにもかかわらず、疾患の表現の説明と専門知識の不十分な利用における不均一性、不正確さ、騒音のため、現在の診断率はまだ満足のいくものとはほど遠いものです。臨床遺伝学で。これらの困難を克服するために、まれな疾患診断における原因となる遺伝子変異体の優先順位付けのためにXrareと呼ばれる新しい方法を提示します。 方法：臨床表現型のノイズと不正確に非常に寛容な排出受容情報コンテンツ（ERIC）と呼ばれる新しい表現型類似性スコアリング方法を提案します。アメリカの医療遺伝学およびゲノミクス（ACMG）ガイドラインを実装する遺伝的特徴を設計することにより、医療遺伝的ドメインの知識を利用しています。 結果：エリックスコアは、不正確でノイズの多い表現型の存在下で、他の表現型の類似性スコアよりも疾患遺伝子の一貫したランク付けが一貫してランク付けされました。広範なシミュレーションと実際の臨床データは、Xrareがさまざまな遺伝的診断シナリオで既存の代替方法を10〜40％上回ることを実証しました。 結論：XRAREモデルは、臨床バリアントの大規模なデータベースから学習され、医療遺伝学の特徴と表現型の特徴の類似性スコアの緊密な統合からその強度を導き出します。Xrareは、臨床コミュニティに、バリアントの優先順位付けのための堅牢で強力なツールを提供します。

PURPOSE: Despite the successful progress next-generation sequencing technologies has achieved in diagnosing the genetic cause of rare Mendelian diseases, the current diagnostic rate is still far from satisfactory because of heterogeneity, imprecision, and noise in disease phenotype descriptions and insufficient utilization of expert knowledge in clinical genetics. To overcome these difficulties, we present a novel method called Xrare for the prioritization of causative gene variants in rare disease diagnosis. METHODS: We propose a new phenotype similarity scoring method called Emission-Reception Information Content (ERIC), which is highly tolerant of noise and imprecision in clinical phenotypes. We utilize medical genetic domain knowledge by designing genetic features implementing American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) guidelines. RESULTS: ERIC score ranked consistently higher for disease genes than other phenotypic similarity scores in the presence of imprecise and noisy phenotypes. Extensive simulations and real clinical data demonstrated that Xrare outperforms existing alternative methods by 10-40% at various genetic diagnosis scenarios. CONCLUSION: The Xrare model is learned from a large database of clinical variants, and derives its strength from the tight integration of medical genetics features and phenotypic features similarity scores. Xrare provides the clinical community with a robust and powerful tool for variant prioritization.