脳における抗精神病薬のドーパミンD2受容体占有性を予測するための生理学的に基づくモデリングアプローチ：ラットからヒトへの翻訳

受容体占有率（RO）は、薬物の有効性と安全性を評価するための翻訳バイオマーカーです。生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングアプローチを適用して、抗精神病薬の脳ドーパミンD2 RO時間プロファイルを予測することを目指しました。クロザピンとリスペリドンは、その活性代謝産物であるノルクロザピンおよびパリペリドンと一緒にモデル化されました。最初に、PK-SIMでは、ラットPBPKモデルが開発および最適化され、文献プラズマPKデータを使用して最適化されました。次に、P糖タンパク質の発現および流出輸送速度を含む血液脳関門パラメーターを、脳細胞外液（braineCF）に関する文献微小透析データを使用して最適化しました。BraineCFのシミュレートされた薬物および代謝物濃度に基づいて、ROを予測するためにMobiに薬物-D2受容体結合動態（関連および解離率）を組み込んだ。広範な文献検索から、32のプラズマPKデータセット（ラットから16、人間の研究から16）および23の線条体ROデータセット（ラットから13、ヒト研究から10）を準備し、モデル予測と比較しました。ラットPBPK-ROモデルは、親薬​​物および代謝産物の血漿濃度とROレベルを適切に予測しました。ヒトPBPK-ROモデルはまた、大きな個人間および研究間の変動性にもかかわらず、血漿PKおよびROレベルを獲得しましたが、リスペリドンの投与後の後期時点で血漿濃度を過小評価する傾向があり、ROはROを過小評価する傾向がありました。開発されたヒトPBPK-ROモデルは、統合失調症患者の臨床試験でリスペリドンの用量減少後に観察された血漿PKおよびROの変化を予測するために正常に適用されました。

Receptor occupancy (RO) is a translational biomarker for assessing drug efficacy and safety. We aimed to apply a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling approach to predict the brain dopamine D2 RO time profiles of antipsychotics. Clozapine and risperidone were modeled together with their active metabolites, norclozapine and paliperidone, First, in PK-Sim a rat PBPK model was developed and optimized using literature plasma PK data. Then, blood-brain barrier parameters including the expression and efflux transport kinetics of P-glycoprotein were optimized using literature microdialysis data on brain extracellular fluid (brainECF), which were further adapted when translating the rat PBPK model into the human PBPK model. Based on the simulated drug and metabolite concentrations in brainECF, drug-D2 receptor binding kinetics (association and dissociation rates) were incorporated in MoBi to predict RO. From an extensive literature search, 32 plasma PK data sets (16 from rat and 16 from human studies) and 23 striatum RO data sets (13 from rat and 10 from human studies) were prepared and compared with the model predictions. The rat PBPK-RO model adequately predicted the plasma concentrations of the parent drugs and metabolites and the RO levels. The human PBPK-RO model also captured the plasma PK and RO levels despite the large interindividual and interstudy variability, although it tended to underestimate the plasma concentrations and RO measured at late time points after risperidone dosing. The developed human PBPK-RO model was successfully applied to predict the plasma PK and RO changes observed after risperidone dose reduction in a clinical trial in schizophrenic patients.