アロステリック方法とその応用：アロステリック薬の発見とアロステリックメカニズムの調査の促進

アロステリー、またはアロステリック調節は、オルソステリックの活性部位とは地形的に異なるアロステリック部位でのエフェクターの結合によってタンパク質の機能的活性が変化する現象です。タンパク質機能を調節する最も直接的で効率的な方法の1つとして、Allosteryは、酵素触媒、シグナル伝達、細胞代謝、遺伝子転写など、すべての生物の無数の生物学的プロセスに基本的な役割を果たしてきました。したがって、それは「人生の第二の秘密」と見なされます。アロステリック部位とオルソステリック部位間のアロステリック通信ネットワークの異常は、ヒト疾患の病因に関連しています。アロステリックモジュレーターは、構造的に多様なアロステリック部位に付着することにより、保存されたオルソステリック部位に結合するオルソステリック薬と比較して、選択性と安全性の改善の可能性を提供します。したがって、アロステリーの活用は、創薬の新しい戦略と見なされています。ミレニアムの転換以来、アロステリーのレパートリーで多くの進歩がなされたにもかかわらず、治療標的に対するアロステリック薬の特定とアロステリックメカニズムの解明は依然として大きな課題を示しています。これらの課題は、アロステリック部位と突然変異の識別の困難、アロステリックタンパク質変調相互作用の評価、アロステリックモジュレーターのスクリーニング、および生物系におけるアロステリックメカニズムの解明に由来しています。これらの問題に対処するために、（i）アロステリックタンパク質、モジュレーター、サイト、サイトなどの包括的なアロステリック情報を提供することを目的として、過去10年間に特定のアロステリックアプリケーションのためのアロステリックサービスのパネルを開発しました。経路など、（ii）アロステリック部位を予測するための計算方法の開発のための高品質のアロステリック部位のASBENCHベンチマークの構築、（iii）アロステリック部位の予測のためのアロサイトとアロスチプロの開発タンパク質、（iv）アロステリックタンパク質変調器相互作用の評価のためのアロスコアスコアリング機能の開発、（v）ヒトプロテオーム内のクエリアロステリック部位/モジュレーターの進化分析のためのアロステリーの開発、（vi）アロドリバーの開発アロステリック変異誘発の予測、および（vii）アロステリックモジュレーターの仮想スクリーニングのためのアロファインダーの開発とアロステリックメカニズムの調査。重要なことに、サーチュイン6、カゼインキナーゼ2α、ホスホジエステラーゼ10A、および転写のシグナル伝達と活性化の実際の症例で、計算的に予測されたアロステリック部位、突然変異、およびモジュレーターを検証しました。アロステリック研究のために世界中のユーザー。したがって、これらのアロステリックサービスは、アロステリック薬の発見とアロステリックメカニズムの調査を促進することが期待されています。

Allostery, or allosteric regulation, is the phenomenon in which protein functional activity is altered by the binding of an effector at an allosteric site that is topographically distinct from the orthosteric, active site. As one of the most direct and efficient ways to regulate protein function, allostery has played a fundamental role in innumerable biological processes of all living organisms, including enzyme catalysis, signal transduction, cell metabolism, and gene transcription. It is thus considered as "the second secret of life". The abnormality of allosteric communication networks between allosteric and orthosteric sites is associated with the pathogenesis of human diseases. Allosteric modulators, by attaching to structurally diverse allosteric sites, offer the potential for differential selectivity and improved safety compared with orthosteric drugs that bind to conserved orthosteric sites. Harnessing allostery has thus been regarded as a novel strategy for drug discovery. Despite much progress having been made in the repertoire of allostery since the turn of the millennium, the identification of allosteric drugs for therapeutic targets and the elucidation of allosteric mechanisms still present substantial challenges. These challenges are derived from the difficulties in the identification of allosteric sites and mutations, the assessment of allosteric protein-modulator interactions, the screening of allosteric modulators, and the elucidation of allosteric mechanisms in biological systems. To address these issues, we have developed a panel of allosteric services for specific allosteric applications over the past decade, including (i) the creation of the Allosteric Database, with the aim of providing comprehensive allosteric information such as allosteric proteins, modulators, sites, pathways, etc., (ii) the construction of the ASBench benchmark of high-quality allosteric sites for the development of computational methods for predicting allosteric sites, (iii) the development of Allosite and AllositePro for the prediction of the location of allosteric sites in proteins, (iv) the development of the Alloscore scoring function for the evaluation of allosteric protein-modulator interactions, (v) the development of Allosterome for evolutionary analysis of query allosteric sites/modulators within the human proteome, (vi) the development of AlloDriver for the prediction of allosteric mutagenesis, and (vii) the development of AlloFinder for the virtual screening of allosteric modulators and the investigation of allosteric mechanisms. Importantly, we have validated computationally predicted allosteric sites, mutations, and modulators in the real cases of sirtuin 6, casein kinase 2α, phosphodiesterase 10A, and signal transduction and activation of transcription 3. Furthermore, our developed allosteric methods have been widely exploited by other users around the world for allosteric research. Therefore, these allosteric services are expected to expedite the discovery of allosteric drugs and the investigation of allosteric mechanisms.