散発性アルツハイマー病の細胞モデルとしての幹細胞由来ニューロン

アルツハイマー病（AD）は、常染色体優性遺伝性疾患または散発的に発生します。家族性変異体遺伝子は、調節不全機能を評価するために細胞または動物モデルで発現することができますが、因果関係の理解不足を考えると、散発性ADをモデルで再現することはできません。さらに、ADの散発的な形態の研究は、生きている個人における脳組織のアクセス不能と疾患の発症後数年後の症状の現れを考えると困難です。ここでは、誘導された多能性幹細胞由来ニューロンからの誘導性散発性ADの個人からの誘導性の多発性ニューロンが、潜在的な細胞モデルを表して、疾患の基礎となる分子メカニズムを決定できるかどうかを評価することでした。私たちは、IPSC由来のニューロンを得るために、CIMA-Qコホートの3つの熟知された散発的ADと3つの非認知障害（NCI）個体から凍結保存された末梢血単核細胞を使用しました。微小管関連タンパク質2はADニューロンで減少しましたが、AD関連のアミロイド前駆体タンパク質、タウ、およびアミロイド-βペプチドの発現はADおよびNCIの個体で類似していました。RNAシーケンスにより、NCIニューロンと比較して、ADのいくつかの上方制御およびダウンレギュレートされたmRNAが特定されました。これらのうち、補体因子H（CFH）、シグナル調節タンパク質Beta1（SIRPB1）、およびインスリンのような成長因子結合タンパク質5（IGFBP5）は以前ADと関連していました。さらに、以前はADに関連付けられていなかったが、ニューロンの増殖と分化に関与するいくつかの転写因子が差別的に発現されました。この結果は、散発的なADの根本的な原因の研究のための新しい手段を特定し、散発的なADの個人における疾患のメカニズムを特定するための追加のラインの確立を支持します。

Alzheimer's disease (AD) occurs as either an autosomal dominant inherited disease or sporadically. While familial mutant genes can be expressed in cells or in animal models to assess dysregulated functions, sporadic AD cannot be replicated in models given our lack of understanding of causality. Furthermore, the study of sporadic forms of AD is difficult given the inaccessibility of brain tissues in living individuals and the manifestation of symptoms years after the onset of disease. Here, the objective was to assess if induced pluripotent stem cell-derived neurons from well-ascertained sporadic AD individuals could represent potential cellular models to determine the underlying molecular mechanisms of disease. We used cryopreserved peripheral blood mononuclear cells from three well-ascertained sporadic AD and three non-cognitively impaired (NCI) individuals of the CIMA-Q cohort to obtain iPSC-derived neurons. Microtubule associated protein 2 was decreased in AD neurons, whereas expression of AD-associated amyloid precursor protein, tau, and amyloid-β peptide was similar in AD and NCI individuals. RNA sequencing identified several upregulated and downregulated mRNAs in AD relative to NCI neurons. Of these, complement Factor H (CFH), signal regulatory protein beta1 (SIRPB1), and insulin like growth factor binding protein 5 (IGFBP5) were previously associated with AD. In addition, several transcription factors not previously associated with AD, but involved in neuronal proliferation and differentiation were differentially expressed. The results identify novel avenues for the study of the underlying causes of sporadic AD and support the establishment of additional lines to identify mechanisms of disease in sporadic AD individuals.