組織型プラスミノーゲン活性化因子はLPSを中和しますが、プロテアーゼ活性化受容体を介した炎症反応をプラスミンに中和しません

組織型プラスミノーゲン活性化因子（TPA）はフィブリノリシスを活性化し、骨髄由来マクロファージ（BMDMS）およびマウスのin vivoのLPSに対する自然免疫系の反応を抑制します。この研究の目的は、プラスミンの存在下でのマクロファージ生理学の調節因子としてのTPAの活性を評価することでした。TNF-αやIL-1βなどの炎症誘発性サイトカインの発現、IL-10やIL-1受容体拮抗薬などの抗炎症性サイトカインの発現を含む、酵素的に活性および酵素的に不活性な（EI）TPAは、BMDMSのLPSに対する反応を包括的にブロックするように見えました。。LPS応答修飾子としてのEI-TPAの活性は、プラスミノーゲンの存在下で保存されていました。対照的に、LPSの存在下または非存在下で、TPAおよびプラスミノーゲンまたはプラスミンのプラスミン以前のプラスミンで処理したBMDMSでは、炎症誘発性サイトカイン発現の増加が観察され、TPAは反応を逆転させることができませんでした。プラスミンは、NF-κB、ERK1/2、C-Jun N末端キナーゼ、およびBMDMSのP38マイトジェン活性化プロテインキナーゼを独立して活性化しました。これは、炎症性刺激の特徴です。プラスミン誘発サイトカイン発現は、持続プラスミン基質、プロテアーゼ活性化受容体-1（PAR-1）のε-アミノカプロ酸、アプリチニン、および阻害剤によってブロックされましたが、N-メチル-D-アスパラギ酸受容体阻害剤によってはブロックされません。マクロファージに対するTPAの影響。PAR-1アゴニストであるTfllrで処理されたBMDMSによるサイトカイン発現は、EI-TPAによって阻害されず、EI-TPAがプラスミンに対するマクロファージ応答を阻害しない理由を説明し、炎症性刺激に反対するTPAの能力の特異性の証拠を提供します。線維分解システムによる自然免疫の調節は、刺激の性質と、TPAとプラスミンの潜在的に対立する活動のバランスを反映している可能性があります。

Tissue-type plasminogen activator (tPA) activates fibrinolysis and also suppresses innate immune system responses to LPS in bone marrow-derived macrophages (BMDMs) and in vivo in mice. The objective of this study was to assess the activity of tPA as a regulator of macrophage physiology in the presence of plasmin. Enzymatically active and enzymatically inactive (EI) tPA appeared to comprehensively block the response to LPS in BMDMs, including expression of proinflammatory cytokines such as TNF-α and IL-1β and anti-inflammatory cytokines such as IL-10 and IL-1 receptor antagonist. The activity of EI-tPA as an LPS response modifier was conserved in the presence of plasminogen. By contrast, in BMDMs treated with tPA and plasminogen or preactivated plasmin, in the presence or absence of LPS, increased proinflammatory cytokine expression was observed and tPA failed to reverse the response. Plasmin independently activated NF-κB, ERK1/2, c-Jun N-terminal kinase, and p38 mitogen-activated protein kinase in BMDMs, which is characteristic of proinflammatory stimuli. Plasmin-induced cytokine expression was blocked by ε-aminocaproic acid, aprotinin, and inhibitors of the known plasmin substrate, Protease-activated receptor-1 (PAR-1), but not by N-methyl-d-aspartate receptor inhibitor, which blocks the effects of tPA on macrophages. Cytokine expression by BMDMs treated with the PAR-1 agonist, TFLLR, was not inhibited by EI-tPA, possibly explaining why EI-tPA does not inhibit macrophage responses to plasmin and providing evidence for specificity in the ability of tPA to oppose proinflammatory stimuli. Regulation of innate immunity by the fibrinolysis system may reflect the nature of the stimulus and a balance between the potentially opposing activities of tPA and plasmin.