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細菌の多剤耐性（MDR）の新しい化学感染剤、（Z）-5-（4-クロロベンジリデン）-2-（4-メチルピペラジン-1-イル）-3H-イミダゾール-4（5H）-One（4--クロロベンジリデン）の化学修飾の検索6）実行されました。位置5に融合された芳香環を備えた新しい化合物（7⁻17）が設計および合成されました。結晶学的X線分析では、最終化合物（7⁻17）が、分子内微粒子の再編成により、位置3で3等のアミンプロピル部分と2でプライマリアミン基で置換されたことが証明されました。新しい化合物は、グラム陽性またはグラム陰性菌のいずれかの抗生物質アジュバント特性で評価されました。Enterobacter aerogenes（EA289）のACRAB-TOLCポンプに向けた排出ポンプ阻害剤（EPI）特性を、リアルタイム排出（RTE）アッセイで調査しました。ドッキングと分子のダイナミクスを適用して、化合物6⁻17とペニシリン結合タンパク質（PBP2A）との相互作用を推定しました。in vitro adme-tox特性は化合物9について評価されました。テストされた化合物のほとんどは、非常に耐性のあるMRSA hemsa 5株で有意に（4〜32倍）オキサシリンマイクを大幅に減少させました。アントラセンモルホリン誘導体（16）は最も強力でした（32倍の減少）。テストされた化合物は、RTEアッセイ中に重要なEPI特性を示しました（37⁻97％）。ナフチル - メチルピペラジン誘導体9は、オキサシリンアジュバント（MRSA）とEPI（E. aerogenes）の両方で最も強力な「二重作用」を示しました。分子モデリングの結果は、イミダゾロンのアロステリック作用メカニズムを示唆しており、MRSAのPBP2A活性部位におけるオキサシリンの結合を改善しました。
細菌の多剤耐性（MDR）の新しい化学感染剤、（Z）-5-（4-クロロベンジリデン）-2-（4-メチルピペラジン-1-イル）-3H-イミダゾール-4（5H）-One（4--クロロベンジリデン）の化学修飾の検索6）実行されました。位置5に融合された芳香環を備えた新しい化合物（7⁻17）が設計および合成されました。結晶学的X線分析では、最終化合物（7⁻17）が、分子内微粒子の再編成により、位置3で3等のアミンプロピル部分と2でプライマリアミン基で置換されたことが証明されました。新しい化合物は、グラム陽性またはグラム陰性菌のいずれかの抗生物質アジュバント特性で評価されました。Enterobacter aerogenes（EA289）のACRAB-TOLCポンプに向けた排出ポンプ阻害剤（EPI）特性を、リアルタイム排出（RTE）アッセイで調査しました。ドッキングと分子のダイナミクスを適用して、化合物6⁻17とペニシリン結合タンパク質（PBP2A）との相互作用を推定しました。in vitro adme-tox特性は化合物9について評価されました。テストされた化合物のほとんどは、非常に耐性のあるMRSA hemsa 5株で有意に（4〜32倍）オキサシリンマイクを大幅に減少させました。アントラセンモルホリン誘導体（16）は最も強力でした（32倍の減少）。テストされた化合物は、RTEアッセイ中に重要なEPI特性を示しました（37⁻97％）。ナフチル - メチルピペラジン誘導体9は、オキサシリンアジュバント（MRSA）とEPI（E. aerogenes）の両方で最も強力な「二重作用」を示しました。分子モデリングの結果は、イミダゾロンのアロステリック作用メカニズムを示唆しており、MRSAのPBP2A活性部位におけるオキサシリンの結合を改善しました。
Searching for new chemosensitizers of bacterial multidrug resistance (MDR), chemical modifications of (Z)-5-(4-chlorobenzylidene)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-3H-imidazol-4(5H)-one (6) were performed. New compounds (7⁻17), with fused aromatic rings at position 5, were designed and synthesized. Crystallographic X-ray analysis proved that the final compounds (7⁻17) were substituted with tertiary amine-propyl moiety at position 3 and primary amine group at 2 due to intramolecular Dimroth rearrangement. New compounds were evaluated on their antibiotic adjuvant properties in either Gram-positive or Gram-negative bacteria. Efflux pump inhibitor (EPI) properties towards the AcrAB-TolC pump in Enterobacter aerogenes (EA289) were investigated in the real-time efflux (RTE) assay. Docking and molecular dynamics were applied to estimate an interaction of compounds 6⁻17 with penicillin binding protein (PBP2a). In vitro ADME-Tox properties were evaluated for compound 9. Most of the tested compounds reduced significantly (4-32-fold) oxacillin MIC in highly resistant MRSA HEMSA 5 strain. The anthracene-morpholine derivative (16) was the most potent (32-fold reduction). The tested compounds displayed significant EPI properties during RTE assay (37⁻97%). The naphthyl-methylpiperazine derivative 9 showed the most potent "dual action" of both oxacillin adjuvant (MRSA) and EPI (E. aerogenes). Molecular modeling results suggested the allosteric mechanism of action of the imidazolones, which improved binding of oxacillin in the PBP2a active site in MRSA.
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