TLRとNODシグナル伝達の両方の活性化は、微生物感染に対する自然免疫媒介保護を宿主に付与する

微生物病原体の検出は、膜センサーのToll様受容体（TLR）およびサイトゾルセンサーのうなずき様受容体（NLR）による高度に保存された微生物構造の認識に依存しています。検出すると、これらのセンサーは、侵入した微生物病原体を根絶するために自然免疫応答をトリガーします。しかし、TLRとNODシグナル伝達が、微生物感染に対する炎症性および抗菌薬反応を開始するためには、自然免疫が重要であるかどうかは不明です。ここでは、TLRとNODシグナルの両方の活性化により炎症反応が増加し、TLRとNODの間のクロストークが、TNF-αとIL-6プロモーターの両方でP65の核トランス活性化が増加し、増幅下流のNF-κB活性化をもたらしたことを報告します。さらに、TLRおよびNODアゴニストとのマクロファージの共刺激は、ファゴソームの成熟を加速した抗菌活性を最大化しました。重要なことに、TLRとNODの両方のアゴニストの両方の投与は、炎症性サイトカインの血清レベルの増加を伴う多微生物敗血症関連致死性に対してマウスを保護し、循環および内臓臓器からの細菌のクリアランスを加速しました。これらの結果は、TLRとNODシグナル伝達の両方の活性化が相乗的で効率的な炎症および抗菌反応を誘導し、したがって微生物感染に対する保護を付与することを示しています。

The detection of microbial pathogens relies on the recognition of highly conserved microbial structures by the membrane sensor Toll-like receptors (TLRs) and cytosolic sensor NOD-like receptors (NLRs). Upon detection, these sensors trigger innate immune responses to eradicate the invaded microbial pathogens. However, it is unclear whether TLR and NOD signaling are both critical for innate immunity to initiate inflammatory and antimicrobial responses against microbial infection. Here we report that activation of both TLR and NOD signaling resulted in an augmented inflammatory response and the crosstalk between TLR and NOD led to an amplified downstream NF-κB activation with increased nuclear transactivation of p65 at both TNF-α and IL-6 promoters. Furthermore, co-stimulation of macrophages with TLR and NOD agonists maximized antimicrobial activity with accelerated phagosome maturation. Importantly, administration of both TLR and NOD agonists protected mice against polymicrobial sepsis-associated lethality with increased serum levels of inflammatory cytokines and accelerated clearance of bacteria from the circulation and visceral organs. These results demonstrate that activation of both TLR and NOD signaling synergizes to induce efficient inflammatory and antimicrobial responses, thus conferring protection against microbial infection.