ミトコンドリア融合は、細胞増殖中の酸化的リン酸化の増加をサポートします

増殖細胞は、多くの場合、ワーバーグ効果として知られる現象である静止状態の同じ細胞に対するグルコース消費量と乳酸排泄が増加します。しかし、解糖の増加にもかかわらず、ここでは、非変換されたマウス線維芽細胞も、増殖中に酸化リン酸化（oxphos）をほぼ2倍に増加させ、ミトコンドリアの結合効率を約30％増加させることを示しています。両方の増加は、ミトコンドリア融合によってサポートされています。Mitofusion-2（MFN2）をノックダウンすることによりミトコンドリア融合の障害は増殖を減衰させるのに十分であり、MFN2を過剰発現すると増殖が増加しました。興味深いことに、ミトコンドリア融合の障害はオックスフォスを減少させましたが、ATPレベルを枯渇させませんでした。代わりに、阻害により、細胞はアスパラギン酸塩の排泄から消費に移行しました。RAS癌遺伝子との形質転換は、ミトコンドリアの生合成を誘発し、オックスフォスをさらに上昇させました。特に、形質転換された線維芽細胞は伸びたミトコンドリアを持ち続け、その増殖はMFN2の阻害に敏感なままでした。我々の結果は、細胞増殖にはミトコンドリア融合によってサポートされるように、OxPHOSの増加が必要であることを示唆しています。

Proliferating cells often have increased glucose consumption and lactate excretion relative to the same cells in the quiescent state, a phenomenon known as the Warburg effect. Despite an increase in glycolysis, however, here we show that non-transformed mouse fibroblasts also increase oxidative phosphorylation (OXPHOS) by nearly two-fold and mitochondrial coupling efficiency by ~30% during proliferation. Both increases are supported by mitochondrial fusion. Impairing mitochondrial fusion by knocking down mitofusion-2 (Mfn2) was sufficient to attenuate proliferation, while overexpressing Mfn2 increased proliferation. Interestingly, impairing mitochondrial fusion decreased OXPHOS but did not deplete ATP levels. Instead, inhibition caused cells to transition from excreting aspartate to consuming it. Transforming fibroblasts with the Ras oncogene induced mitochondrial biogenesis, which further elevated OXPHOS. Notably, transformed fibroblasts continued to have elongated mitochondria and their proliferation remained sensitive to inhibition of Mfn2. Our results suggest that cell proliferation requires increased OXPHOS as supported by mitochondrial fusion.