発症後期の心毒性に対するアントラサイクリンとアントラキノンの等価比をドキソルビシンとの導出

重要性：アントラサイクリンは、多くの効果的な小児がん治療プロトコルの一部です。ほとんどの小児腫瘍治療グループは、アントラサイクリン剤の血液毒性がその心毒性と同等であると想定しています。たとえば、児童腫瘍学グループの代替規則は、ドキソルビシンのドノルビシンとエピルビシンイソーQualivalを考慮していますが、ミトキサントロンとイダルビシンはドキソルビシンのように4〜5倍毒性があると考えられています。 目的：ドキソルビシンと他のアントラサイクリンまたはアントラキノンミトキサントロンの間の発症後期心筋症の最適な用量等価比を決定する。 設計、設定、および参加者：1970年から1999年に治療された小児がん生存者研究の20367人の参加者からプールされたデータを分析した5年以上のデータを分析したデータを分析したこの子どもの癌生存者のこの多施設コホート研究、1963年から2001年に診断されたオランダの小児腫瘍グループの研究診断の診断の2315参加者の5741人の参加者、5741人の参加者が治療しました。 曝露：各薬剤（アントラサイクリンドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラキノンミトキサントロン）の累積投与量と胸部放射線療法への曝露は、医療記録から抽出されました。 主な結果と測定：40歳までの心筋症（重度、生命を脅かす、または致命的）。薬剤固有のCOX比例ハザードモデルは、心筋症のリスクを評価し、胸部放射線療法の調整、癌診断の年齢、性別、アントラサイクリンまたはアントラキノンへの曝露を評価しました。エージェント特異的心筋症の等価比（ドキソルビシンと比較）は、各用量カテゴリについてハザード比の比として推定され、その後、すべての用量カテゴリにわたって、全体的な薬剤固有の等価比を決定しました。 結果：28423人の生存者（女性46.4％、がん診断の年齢の中央値6.1歳[範囲、0.0-22.7歳]）のうち、9330人の患者がドキソルビシンを投与され、4433人がエピルビシンを受け、342人がイダルビシンを受け、265人を投与されました。がんの診断を受けてから20年（範囲、5。0〜40.0年）の追跡期間の中央値が発生した後、399の心筋症の症例が観察されました。ドキソルビシンと比較して、等価比はダウノルビシンで0.6（95％CI、0.4-1.0）、エピルビシンでは0.8（95％CI、0.5-2.8）、ミトキサントロンの10.5（95％CI、6.2-19.1）でした。結果は、イダルビシン固有の推定値を生成するにはまれでした。連続線形用量反応関係に基づく比率は、ドーノルビシン（0.5 [95％CI、0.4-0.7]）およびエピルビシン（0.8 [95％CI、0.3-1.4]）で類似していた。ミトキサントロンとドキソルビシンの関係は、線形指数モデルによってよりよく特徴付けられるように見えました。 結論と関連性：小児がんの生存者の長期心筋症リスクを調べるために組み立てられた大規模なデータセットでは、ダウノルビシンは心筋症リスクとドキソルビシンの減少と関連していましたが、エピルビシンはほぼ同等でした。対照的に、ミトキサントロン（4：1）の現在の血液学に基づくドキソルビシン線量等価性は、ミトキサントロンと長期心筋症リスクと有意に過小評価されているように見えました。

IMPORTANCE: Anthracyclines are part of many effective pediatric cancer treatment protocols. Most pediatric oncology treatment groups assume that the hematologic toxicity of anthracycline agents is equivalent to their cardiotoxicity; for example, Children's Oncology Group substitution rules consider daunorubicin and epirubicin isoequivalent to doxorubicin, whereas mitoxantrone and idarubicin are considered 4 to 5 times as toxic as doxorubicin. OBJECTIVE: To determine optimal dose equivalence ratios for late-onset cardiomyopathy between doxorubicin and other anthracyclines or the anthraquinone mitoxantrone. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: This multicenter cohort study of childhood cancer survivors who survived 5 or more years analyzed data pooled from 20 367 participants in the Childhood Cancer Survivor Study treated from 1970 to 1999, 5741 participants in the Dutch Childhood Oncology Group LATER study diagnosed between 1963 and 2001, and 2315 participants in the St Jude Lifetime study treated from 1962 to 2005. EXPOSURES: Cumulative doses of each agent (the anthracyclines doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, and idarubicin; and the anthraquinone mitoxantrone) along with chest radiotherapy exposure were abstracted from medical records. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Cardiomyopathy (severe, life-threatening, or fatal) by 40 years of age. Agent-specific Cox proportional hazards models evaluated cardiomyopathy risk, adjusting for chest radiotherapy, age at cancer diagnosis, sex, and exposure to anthracyclines or to an anthraquinone. An agent-specific cardiomyopathy equivalence ratio (relative to doxorubicin) was estimated for each dose category as a ratio of the hazard ratios, and then a weighted mean determined the overall agent-specific equivalence ratio across all dose categories. RESULTS: Of 28 423 survivors (46.4% female; median age at cancer diagnosis 6.1 years [range, 0.0-22.7 years]), 9330 patients received doxorubicin, 4433 received daunorubicin, 342 received epirubicin, 241 received idarubicin, and 265 received mitoxantrone. After a median follow-up of 20.0 years (range, 5.0-40.0 years) following receipt of a cancer diagnosis, 399 cardiomyopathy cases were observed. Relative to doxorubicin, the equivalence ratios were 0.6 (95% CI, 0.4-1.0) for daunorubicin, 0.8 (95% CI, 0.5-2.8) for epirubicin, and 10.5 (95% CI, 6.2-19.1) for mitoxantrone. Outcomes were too rare to generate idarubicin-specific estimates. Ratios based on a continuous linear dose-response relationship were similar for daunorubicin (0.5 [95% CI, 0.4-0.7]) and epirubicin (0.8 [95% CI, 0.3-1.4]). The relationship between mitoxantrone and doxorubicin appeared better characterized by a linear exponential model. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In a large data set assembled to examine long-term cardiomyopathy risk in childhood cancer survivors, daunorubicin was associated with decreased cardiomyopathy risk vs doxorubicin, whereas epirubicin was approximately isoequivalent. By contrast, the current hematologic-based doxorubicin dose equivalency of mitoxantrone (4:1) appeared to significantly underestimate the association of mitoxantrone with long-term cardiomyopathy risk.