チオカルボニル含有抗結核薬のS-酸化物誘導体の化学的挙動に関する新しい洞察と、作用と毒性のメカニズムへの影響

目的：この研究は、作用と毒性のメカニズムをよりよく理解するために、チオカルボニル含有抗結核薬のS-酸化物誘導体の明確な挙動についてより多くの洞察を得ることを目的としています。 方法：シオアミドおよびチオーア抗抗亜鉛の薬物とチオウレアの抗亜鉛豊富な薬物とチオウレア抗亜鉛豊富な医薬品に由来し、チオーア抗亜鉛豊富な医薬品を使用した文献の更新で由来する抗亜鉛豊富な医薬品に由来するS-酸化物（S-OH）およびスルホキシド（R-C [S-OH] NH）の相対自由エネルギー（ΔΔG）の計算計算（S-c [s-oh] nh）およびスルホキシド（R-c [sho] NH）の計算計算計算計算計算計算計算計算計算計算計算計算（r-c [s-oh] nh）（r-c [sho] nh）（S-酸化物）は、反応の結果に影響を与え、これらの薬物の作用および毒性のメカニズムの決定要因となる可能性があります。 結果：いくつかの実験結果に支持されたチオアミドおよびチオウレア型抗結核剤に由来するS-酸化物互変異性体の計算された自由エネルギーは、S-酸化物誘導体が化学構造に応じてスルフィンおよびスルフェン酸の形態で見られることを明らかにしました。チオアミド系列に属するチオカルボニル化合物は、h2O2の存在下で、サルフィン互変異性体の下でより安定した対応するS-酸化物誘導体に最初に酸化されます。そうでなければ、チオ尿素型（非環式および環状）化合物のS-酸化物は、スルフェン酸互変異性体を優先的に採用する傾向があります。スルフィン型下の中間エチオナミドSOは分離し、H2O2の存在下では、主にスルフィ酸の形に見られる、ヒトの結核とヒト、シオアセタゾンSOに対して毒性のあるマイコバクテリウムの毒性を生成するメカニズムによってさらなる酸化を受けることができます。毒性。 結論：実験的および理論的データに基づいて、チオアミドおよびチオウレア型の抗結核薬のS-酸化誘導体が異なる互変異性型を好むことを提案します。エチオアミドのS-酸化物はスルフィン型の下で優先的にありますが、チオ尿素化合物のS-酸化物は主にスルフェン酸型の下で見られます。これらの構造的特徴は、チオアミドおよびチオウレアの抗結核薬で観察される作用と毒性の明確なメカニズムを説明する可能性のある個々の化学反応性につながります。

OBJECTIVES: This work aims at getting more insights into the distinct behavior of S-oxide derivatives of thiocarbonyl-containing antitubercular drugs, in order to better understand their mechanism of action and toxicity. METHODS: Computational calculation of relative free energy (ΔΔG) of S-oxide tautomers (sulfine R-C [SO]NH2), sulfenic acid (R-C [S-OH]NH) and sulfoxide (R-C [SHO]NH) derived from thioamide and thiourea antitubercular drugs and an update of the literature data with a new point of view about how the structural features of oxidized primary metabolites (S-oxide) can influence the outcome of the reactions and be determinant for the mechanisms of action and of toxicity of these drugs. RESULTS: The calculated free energy of S-oxide tautomers, derived from thioamide and thiourea-type antitubercular drugs, supported by some experimental results, revealed that S-oxide derivatives could be found under sulfine and sulfenic acid forms depending on their chemical structures. Thiocarbonyl compounds belonging to the thioamide series are firstly oxidized, in the presence of H2O2, into the corresponding S-oxide derivatives that are more stable under the sulfine tautomeric form. Otherwise, S-oxides of thiourea-type (acyclic and cyclic) compounds tend to adopt the sulfenic acid tautomeric form preferentially. While the intermediate ethionamide-SO under sulfine form can be isolated and in the presence of H2O2 can undergo further oxidation by a mechanism yielding radical species that are toxic for Mycobacterium tuberculosis and human, thioacetazone-SO, found mainly into sulfenic acid form, is unstable and sufficiently reactive in biological conditions to intercept different biochemical pathways and manifests thus its toxicity. CONCLUSION: Based on experimental and theoretical data, we propose that S-oxide derivatives of thioamide and thiourea-type antitubercular drugs have preference for distinct tautomeric forms. S-oxide of ethioamide is preferentially under sulfine form whereas S-oxide of thiourea compound as thioacetazone is mainly found under sulfenic acid form. These structural features lead to individual chemical reactivities that might explain the distinct mechanism of action and toxicity observed for the thioamide and thiourea antitubercular drugs.