セファイデコール：カルバペネム耐性および多剤耐性グラム陰性菌に対する活性を持つシデロフォアセファロスポリン

セフィデロコールは、日本の塩野義製薬が発見・開発している注射用シデロフォアセファロスポリンです。他のβ-ラクタム抗生物質と同様に、セフィデロコールの主な抗菌/殺菌活性は、ペニシリン結合タンパク質への結合によるグラム陰性菌の細胞壁合成の阻害によって発生します。ただし、そのシデロフォア様の特性の結果として細菌ペリプラズム空間に入り、β-ラクタマーゼに対する安定性が向上しているという点で独特です。セフィデロコールの化学構造は、それぞれ第 3 世代および第 4 世代のセファロスポリンであるセフタジジムおよびセフェピムの両方に似ていますが、AmpC および拡張スペクトル β-ラクタマーゼ (ESBL) を含むさまざまな β-ラクタマーゼに対して高い安定性を備えています。セフィデロコールは、セフェピムと同様に３位の側鎖にピロリジニウム基を有し、セフタジジムと同様にセフェム核の７位の側鎖にカルボキシプロパノキシイミノ基を有する。セフィデロコール、セフタジジム、およびセフェピムの化学構造の主な違いは、側鎖の 3 位にカテコール基が存在することです。好気性グラム陰性桿菌に対する抗菌力は、セフタジジム-アビバクタムおよびメロペネムと同等またはそれ以上であり、さまざまなアンブラー クラス A、B、C、および D β-ラクタマーゼに対して活性です。セフィデロコールはまた、メロペネム非感受性および多剤耐性（MDR）分離株を含む、セフタジジム-アビバクタムおよびメロペネムとアシネトバクター・バウマニの両方よりも強力です。メロペネム非感受性および肺炎桿菌カルバペネマーゼ (KPC) 産生腸内細菌に対するセフィデロコールの活性は、セフタジジムアビバクタムと同等またはそれ以上です。セフィデロコールはまた、緑膿菌のすべての耐性表現型およびステノトロフォモナス・マルトフィリアに対して、セフタジジム-アビバクタムおよびメロペネムの両方よりも強力です。第 III 相研究で使用されている現在の投与計画は、3 時間の注入を使用して 8 時間ごと (q8 h) に 2 g を静脈内投与することです。セフィデロコールの薬物動態は、3 つのコンパートメントの線形モデルによって最もよく説明されます。平均血漿半減期 (t½) は約 2.3 時間で、タンパク質結合は 58% で、総薬物クリアランスは単回投与と複数回投与の両方で 4.6 ～ 6.0 L/h の範囲であり、主に腎臓から変化せずに排泄された (61- 71%)。セフィデロコールは主に未変化のまま腎臓から排泄され、クリアランスはクレアチニンクリアランスと相関します。したがって、腎クリアランスの増強と、中等度から重度の腎障害のある患者の両方に対して、用量調節が必要です。 in vitro および in vivo の薬力学的研究では、他のセファロスポリンと同様に、臨床転帰を最もよく予測する薬力学的指標は、遊離薬物濃度が最小阻害濃度を超える時間の割合 (%fT > MIC) であることが報告されています。セフィデロコールの in vivo での有効性は、さまざまな MDR 株や極度の薬剤耐性株を利用したさまざまなヒト化薬物曝露マウスおよびラット感染モデルで研究されています。セフィデロコールは、セフタジジムやセフェピムなどの比較薬と同様に機能するか、それらよりも優れています。第 II 相前向き多施設二重盲検無作為化臨床試験では、セフィデロコール 2000 mg 8 時間毎とイミペネム/シラスタチン 1000 mg 8 時間毎の安全性と有効性が評価されました。どちらも 1 時間にわたって 7 ～ 14 日間静脈内投与されました。複雑性尿路感染症（cUTI、腎盂腎炎を含む）または入院した成人の急性単純性腎盂腎炎。合計 452 人の患者が最初に研究に登録され、303 人がセフィデロコール群に、149 人がイミペネム/シラスタチン群に登録されました。主要な結果の尺度は、臨床的治癒と治癒テスト（TOC）訪問時の微生物学的根絶の複合でした。つまり、微生物学的治療意図（MITT）集団での治療終了から7日後です。副次評価項目には、早期評価時 (EA)、治療終了時 (EOT)、TOC、およびフォローアップ時 (FUP) の病原体ごとおよび患者ごとの微生物学的反応が含まれていました。 EA、EOT、TOC、および FUP での病原体ごとおよび患者ごとの臨床反応。血漿、尿、およびセフィデロコールの濃度;および有害事象のある参加者の数。臨床および微生物学的反応率を合わせたものは、MITT 集団におけるセフィデロコールで 72.6% (183/252)、イミペネム/シラスタチンで 54.6% (65/119) でした。 TOC 来院時の患者あたりの臨床反応率は、MITT 集団のセフィデロコールで 89.7% (226/252)、イミペネム/シラスタチンで 87.4% (104/119) でした。ミット集団における微生物根絶率は、セフィデロコールで 73.0% (184/252)、イミペネム/シラスタチンで 56.3% (67/119) でした。さらに、2 つの第 III 相臨床試験が現在、日本の塩野義製薬によって実施されています。 2 つの試験では、カルバペネム耐性グラム陰性病原体によって引き起こされる成人患者の重篤な感染症の治療におけるセフィデロコールの有効性を評価し、院内感染性細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、またはグラム陰性病原体によって引き起こされる医療関連肺炎。セフィデロコールは、他のセファロスポリン系抗菌薬に匹敵する副作用プロファイルで、忍容性が高いようです (報告されたマイナーな副作用は、胃腸および静脈炎に関連していました)。セフィデロコルは、ESBL およびカルバペネマーゼ産生菌株 (メタロ-β-ラクタマーゼ産生菌を含む) を含む、カルバペネム耐性および MDR グラム陰性桿菌によって引き起こされる感染症の増加に対処するのに役立つと思われます。セフィデロコールの際立った特徴は、耐性緑膿菌、A. バウマニ、S. マルトフィリア、バークホルデリア セパシアに対するその活性です。

Cefiderocol is an injectable siderophore cephalosporin discovered and being developed by Shionogi & Co., Ltd., Japan. As with other β-lactam antibiotics, the principal antibacterial/bactericidal activity of cefiderocol occurs by inhibition of Gram-negative bacterial cell wall synthesis by binding to penicillin binding proteins; however, it is unique in that it enters the bacterial periplasmic space as a result of its siderophore-like property and has enhanced stability to β-lactamases. The chemical structure of cefiderocol is similar to both ceftazidime and cefepime, which are third- and fourth-generation cephalosporins, respectively, but with high stability to a variety of β-lactamases, including AmpC and extended-spectrum β-lactamases (ESBLs). Cefiderocol has a pyrrolidinium group in the side chain at position 3 like cefepime and a carboxypropanoxyimino group in the side chain at position 7 of the cephem nucleus like ceftazidime. The major difference in the chemical structures of cefiderocol, ceftazidime and cefepime is the presence of a catechol group on the side chain at position 3. Together with the high stability to β-lactamases, including ESBLs, AmpC and carbapenemases, the microbiological activity of cefiderocol against aerobic Gram-negative bacilli is equal to or superior to that of ceftazidime-avibactam and meropenem, and it is active against a variety of Ambler class A, B, C and D β-lactamases. Cefiderocol is also more potent than both ceftazidime-avibactam and meropenem versus Acinetobacter baumannii, including meropenem non-susceptible and multidrug-resistant (MDR) isolates. Cefiderocol's activity against meropenem-non-susceptible and Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing Enterobacteriales is comparable or superior to ceftazidime-avibactam. Cefiderocol is also more potent than both ceftazidime-avibactam and meropenem against all resistance phenotypes of Pseudomonas aeruginosa and against Stenotrophomonas maltophilia. The current dosing regimen being used in phase III studies is 2 g administered intravenously every 8 h (q8 h) using a 3-h infusion. The pharmacokinetics of cefiderocol are best described by a three-compartment linear model. The mean plasma half-life (t½) was ~ 2.3 h, protein binding is 58%, and total drug clearance ranged from 4.6-6.0 L/h for both single- and multi-dose infusions and was primarily renally excreted unchanged (61-71%). Cefiderocol is primarily renally excreted unchanged and clearance correlates with creatinine clearance. Dosage adjustment is thus required for both augmented renal clearance and in patients with moderate to severe renal impairment. In vitro and in vivo pharmacodynamic studies have reported that as with other cephalosporins the pharmacodynamic index that best predicts clinical outcome is the percentage of time that free drug concentrations exceed the minimum inhibitory concentration (%fT > MIC). In vivo efficacy of cefiderocol has been studied in a variety of humanized drug exposure murine and rat models of infection utilizing a variety of MDR and extremely drug resistant strains. Cefiderocol has performed similarly to or has been superior to comparator agents, including ceftazidime and cefepime. A phase II prospective, multicenter, double-blind, randomized clinical trial assessed the safety and efficacy of cefiderocol 2000 mg q8 h versus imipenem/cilastatin 1000 mg q8 h, both administered intravenously for 7-14 days over 1 h, in the treatment of complicated urinary tract infection (cUTI, including pyelonephritis) or acute uncomplicated pyelonephritis in hospitalized adults. A total of 452 patients were initially enrolled in the study, with 303 in the cefiderocol arm and 149 in the imipenem/cilastatin arm. The primary outcome measure was a composite of clinical cure and microbiological eradication at the test-of-cure (TOC) visit, that is, 7 days after the end of treatment in the microbiological intent-to-treat (MITT) population. Secondary outcome measures included microbiological response per pathogen and per patient at early assessment (EA), end of treatment (EOT), TOC, and follow-up (FUP); clinical response per pathogen and per patient at EA, EOT, TOC, and FUP; plasma, urine and concentrations of cefiderocol; and the number of participants with adverse events. The composite of clinical and microbiological response rates was 72.6% (183/252) for cefiderocol and 54.6% (65/119) for imipenem/cilastatin in the MITT population. Clinical response rates per patient at the TOC visit were 89.7% (226/252) for cefiderocol and 87.4% (104/119) for imipenem/cilastatin in the MITT population. Microbiological eradication rates were 73.0% (184/252) for cefiderocol and 56.3% (67/119) for imipenem/cilastatin in the MITT population. Additionally, two phase III clinical trials are currently being conducted by Shionogi & Co., Ltd., Japan. The two trials are evaluating the efficacy of cefiderocol in the treatment of serious infections in adult patients caused by carbapenem-resistant Gram-negative pathogens and evaluating the efficacy of cefiderocol in the treatment of adults with hospital-acquired bacterial pneumonia, ventilator-associated pneumonia or healthcare-associated pneumonia caused by Gram-negative pathogens. Cefiderocol appears to be well tolerated (minor reported adverse effects were gastrointestinal and phlebitis related), with a side effect profile that is comparable to other cephalosporin antimicrobials. Cefiderocol appears to be well positioned to help address the increasing number of infections caused by carbapenem-resistant and MDR Gram-negative bacilli, including ESBL- and carbapenemase-producing strains (including metallo-β-lactamase producers). A distinguishing feature of cefiderocol is its activity against resistant P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophilia and Burkholderia cepacia.