[次世代抗体薬物コンジュゲートのための新しい化学リンカー（ADCS）]

抗体薬物共役（ADC）、化学リンカーを介して非常に強力な薬物（ペイロード）と結合したモノクローナル抗体は、癌化学療法の治療薬の新たなクラスです。彼らの臨床的成功は、米国食品医薬品局（FDA）によって既に承認された4つのADCによって実証されており、現在は臨床試験で60を超える有望なADCがあります。この新しい分子プラットフォームのさらなる進歩は、癌を治療するための現在の戦略とレジメンに潜在的に革新する可能性があります。リンカー構造と抗体リンカーコンジュゲーションモダリティは、ADCの均一性、循環安定性、薬物動態プロファイル、忍容性、および全体的な治療効果の原因となります。これらのパラメーターを改善するための広範な努力にもかかわらず、ほとんどのADCリンカーは線形構造を所有していたため、単一のペイロードのみに対応します。2つのペイロード分子の設置を可能にする分岐ADCリンカーの臨床的可能性は、効率的な共役方法がないため、未開拓のままです。さらに、最近の報告によると、マウス循環における酵素的に切断可能なリンカーの安定性は、前臨床研究におけるADCの評価を成功させるためのもう1つの重要な要因です。このレビューでは、均一性と強化された効力を備えたデュアルローディングADCを構築するための分岐リンカーと効率的な共役方法の両方を開発するための研究グループの取り組みを提示します。また、マウス循環の安定性が向上した新しいトリペプチドADCリンカーも提示します。学際的な経験、アプローチ、およびコラボレーションは、ADC研究プログラムをうまく進めるための鍵です。ここでは、米国での私の経験が、小さな学術研究所の環境で複雑な生物医学研究プロジェクトの開発と管理にどのように役立ったかを説明します。

Antibody-drug conjugates (ADCs), monoclonal antibodies conjugated with highly potent drugs (payloads) through chemical linkers, are an emerging class of therapeutic agents for cancer chemotherapy. Their clinical success has been demonstrated by the 4 ADCs already approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), and more than 60 promising ADCs now in clinical trials. Further advancement of this novel molecular platform could potentially revolutionize current strategies and regimens for treating cancers. The linker structure and antibody-linker conjugation modality critically contribute to ADC homogeneity, circulation stability, pharmacokinetic profiles, tolerability, and overall treatment efficacy. Despite extensive efforts to improve these parameters, most ADC linkers used to date possess linear structures, and therefore accommodate only single payloads. The clinical potential of branched ADC linkers, enabling the installation of two payload molecules, remains unexplored because of the lack of efficient conjugation methods. In addition, according to a recent report, the stability of enzymatically cleavable linkers in mouse circulation is another crucial factor for the successful evaluation of ADCs in preclinical studies. In this review, I present my research group's effort to develop both branched linkers and efficient conjugation methods for constructing dual-loading ADCs with high homogeneity and enhanced potency. I also present a novel tripeptide ADC linker with enhanced stability in mouse circulation. Multidisciplinary experience, approaches, and collaboration are key to successfully advancing our ADC research programs. I herein describe how my experience in the U.S. has helped to develop and manage complex biomedical research projects in a small academic laboratory setting.