SMARCA4損失は、非小細胞肺癌におけるCDK4/6阻害を伴う合成致死的です

主要なSWI/SNFクロマチンリモデリング遺伝子である腫瘍抑制因子SMARCA4（BRG1）は、癌でしばしば不活性化されており、直接麻薬ではありません。最近、卵巣癌サブタイプのSmarca4の損失がサイクリンD1欠乏症を引き起こすことを明らかにしました。ここでは、この脆弱性が非小細胞肺がん（NSCLC）で保存されていることを示しています。SMARCA4損失は、サイクリンD1発現の低下とCDK4/6阻害剤に対する選択的感受性ももたらします。さらに、NSCLCSのサブセットで失われた別のSWI/SNFサブユニットであるSMARCA2は、SMARCA4が存在しない場合にサイクリンD1と薬物反応も調節します。機械的には、SMARCA4/2損失は、CCND1クロマチンのアクセシビリティを制限し、CCND1の転写活性化因子であるC-Junを抑制することにより、サイクリンD1発現を減少させます。さらに、SMARCA4の損失は、in vitroおよびin vivoの両方でCDK4/6阻害を伴う合成致死性であり、FDAが承認したCDK4/6阻害剤がNSCLCのこの重要なサブグループを治療するのに効果的であることを示唆しています。

Tumor suppressor SMARCA4 (BRG1), a key SWI/SNF chromatin remodeling gene, is frequently inactivated in cancers and is not directly druggable. We recently uncovered that SMARCA4 loss in an ovarian cancer subtype causes cyclin D1 deficiency leading to susceptibility to CDK4/6 inhibition. Here, we show that this vulnerability is conserved in non-small cell lung cancer (NSCLC), where SMARCA4 loss also results in reduced cyclin D1 expression and selective sensitivity to CDK4/6 inhibitors. In addition, SMARCA2, another SWI/SNF subunit lost in a subset of NSCLCs, also regulates cyclin D1 and drug response when SMARCA4 is absent. Mechanistically, SMARCA4/2 loss reduces cyclin D1 expression by a combination of restricting CCND1 chromatin accessibility and suppressing c-Jun, a transcription activator of CCND1. Furthermore, SMARCA4 loss is synthetic lethal with CDK4/6 inhibition both in vitro and in vivo, suggesting that FDA-approved CDK4/6 inhibitors could be effective to treat this significant subgroup of NSCLCs.