分子シャペロンSigma 1受容体は、NRF2の調節を介して網膜コーン光受容体細胞の救助を媒介します

推定分子シャペロンであるSigma 1受容体（Sig1R）は、網膜変性疾患の新しい治療標的として浮上しています。以前の研究では、高親和性リガンド（+） - ペンタゾシン（（+） - PTZ）を介したSig1Rの活性化が、色素網膜網膜炎網膜炎のマウスモデルにおけるコーン光受容体細胞の深い救助を誘発することが示されました。しかし、救助のメカニズムは不明です。（+） - PTZ処理マウスの改善されたコーン機能には、数百の細胞保護遺伝子の抗酸化応答要素（ARE）を活性化する転写因子であるNRF2のレベルの酸化ストレスの減少と正常化を伴いました。ここでは、NRF2の変調がSig1Rを介したコーンレスキューの中心であるという仮説をテストしました。（+）-PTZを使用した661Wコーン細胞におけるSig1rの活性化は、NRF2-ARE結合活性とNRF2遺伝子/タンパク質発現の用量依存性の増加を誘導しましたが、サイレンシングSIG1RはNRF2タンパク質レベルを有意に低下させ、酸化ストレスを増加させましたが、（+）-PTZ-PTZ-PTZNRF2-KEAP1結合を破壊しませんでした。in vivo研究を実施して、NRF2の非存在下で、Sig1Rの活性化が円錐を救助するかどうかを調査しました。（+）-PTZは、RD10/NRF2+/+およびRD10/NRF2-/ - マウスまで数週間全身投与されました。出生後42日目を通じて、コーン機能はRD10/NRF2+/+で有意でしたが、自然騒音刺激、光コヒーレンス断層撮影、網膜組織学的分析を使用した電気網膜記録によって示されるRD10/NRF2 - / - マウスでは最小限でした。コーンの免疫検出は（+）-PTZ処理RD10/NRF2 - / - で制限されていましたが、（+）-PTZ処理RD10/NRF2+/+マウスではかなりのものでした。データは、Sig1rを介したコーンレスキューにはNRF2が必要であり、これらのタンパク質間の以前に認識されていない関係の証拠を提供することを示唆しています。

Sigma 1 receptor (Sig1R), a putative molecular chaperone, has emerged as a novel therapeutic target for retinal degenerative disease. Earlier studies showed that activation of Sig1R via the high-affinity ligand (+)-pentazocine ((+)-PTZ) induced profound rescue of cone photoreceptor cells in the rd10 mouse model of retinitis pigmentosa; however the mechanism of rescue is unknown. Improved cone function in (+)-PTZ-treated mice was accompanied by reduced oxidative stress and normalization of levels of NRF2, a transcription factor that activates antioxidant response elements (AREs) of hundreds of cytoprotective genes. Here, we tested the hypothesis that modulation of NRF2 is central to Sig1R-mediated cone rescue. Activation of Sig1R in 661W cone cells using (+)-PTZ induced dose-dependent increases in NRF2-ARE binding activity and NRF2 gene/protein expression, whereas silencing Sig1R significantly decreased NRF2 protein levels and increased oxidative stress, although (+)-PTZ did not disrupt NRF2-KEAP1 binding. In vivo studies were conducted to investigate whether, in the absence of NRF2, activation of Sig1R rescues cones. (+)-PTZ was administered systemically for several weeks to rd10/nrf2+/+ and rd10/nrf2-/- mice. Through post-natal day 42, cone function was significant in rd10/nrf2+/+, but minimal in rd10/nrf2-/- mice as indicated by electroretinographic recordings using natural noise stimuli, optical coherence tomography and retinal histological analyses. Immunodetection of cones was limited in (+)-PTZ-treated rd10/nrf2-/-, though considerable in (+)-PTZ-treated rd10/nrf2+/+mice. The data suggest that Sig1R-mediated cone rescue requires NRF2 and provide evidence for a previously-unrecognized relationship between these proteins.