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AIMS：Voxelotor（以前はGBT440）は、HB-酸素親和性を増加させるヘモグロビン（HB）モジュレーターであり、それにより、HBの重合と赤血球の症状（RBCS）を減少させ、1日1回の経口薬として発達して症状の経口薬として開発されています（SCD）。このヒューマンの最初の研究では、健康なボランティアとSCD患者におけるボクセロトールの安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価しました。 方法：合計40人の健康なボランティア（100、400、1000、2000、または2800 mg）および8人のSCD患者（1000 mg）が、1日1回（グループごとにn = 6）またはプラセボ（n）のボクセロトールの1用量にランダムに割り当てられました。=グループごとに2）。24人の健康なボランティアは、15日間（300、600または900 mg、n =グループあたりn = 6）またはプラセボ（n = 2群あたり2）の間、1日1回のボクセロトールを1日1回投与しました。 結果：ボクセロトールは忍容性が高く、61±7時間から85±7時間の線形薬物動態プロファイルと半減期を示しました。RBCコンパートメントに高い分配を提供すると、HBへの非常に特異的な結合の証拠が提供されます。voxelotorは、酸素平衡曲線の濃度依存性左シフトを示しました。15日間の900 mgのボクセロトール後のHB修正率は38±9％でした。SCD患者（50±3 h）のボクセロトールの末端半減期は、健康なボランティアよりも短かった。エリスロポエチン、運動テスト、および血液学的パラメーターの評価は、休憩と運動の両方の間の正常な酸素送達と一致していました。 結論：この最初の人間の研究は、VoxelotorがSCD患者と健康なボランティアで十分に許容され、HB-酸素親和性の増加に関するメカニズムの確立された証明が容認されていることを示しています。
AIMS：Voxelotor（以前はGBT440）は、HB-酸素親和性を増加させるヘモグロビン（HB）モジュレーターであり、それにより、HBの重合と赤血球の症状（RBCS）を減少させ、1日1回の経口薬として発達して症状の経口薬として開発されています（SCD）。このヒューマンの最初の研究では、健康なボランティアとSCD患者におけるボクセロトールの安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価しました。 方法：合計40人の健康なボランティア（100、400、1000、2000、または2800 mg）および8人のSCD患者（1000 mg）が、1日1回（グループごとにn = 6）またはプラセボ（n）のボクセロトールの1用量にランダムに割り当てられました。=グループごとに2）。24人の健康なボランティアは、15日間（300、600または900 mg、n =グループあたりn = 6）またはプラセボ（n = 2群あたり2）の間、1日1回のボクセロトールを1日1回投与しました。 結果：ボクセロトールは忍容性が高く、61±7時間から85±7時間の線形薬物動態プロファイルと半減期を示しました。RBCコンパートメントに高い分配を提供すると、HBへの非常に特異的な結合の証拠が提供されます。voxelotorは、酸素平衡曲線の濃度依存性左シフトを示しました。15日間の900 mgのボクセロトール後のHB修正率は38±9％でした。SCD患者（50±3 h）のボクセロトールの末端半減期は、健康なボランティアよりも短かった。エリスロポエチン、運動テスト、および血液学的パラメーターの評価は、休憩と運動の両方の間の正常な酸素送達と一致していました。 結論：この最初の人間の研究は、VoxelotorがSCD患者と健康なボランティアで十分に許容され、HB-酸素親和性の増加に関するメカニズムの確立された証明が容認されていることを示しています。
AIMS: Voxelotor (previously GBT440) is a haemoglobin (Hb) modulator that increases Hb-oxygen affinity, thereby reducing Hb polymerization and sickling of red blood cells (RBCs), being developed as a once-daily oral drug to treat sickle cell disease (SCD). This first-in-human study evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of voxelotor in healthy volunteers and SCD patients. METHODS: A total of 40 healthy volunteers (100, 400, 1000, 2000 or 2800 mg) and 8 SCD patients (1000 mg) were randomly assigned to a single dose of voxelotor once daily (n = 6 per group) or placebo (n = 2 per group). Twenty-four healthy volunteers received multiple doses of voxelotor once daily for 15 days (300, 600 or 900 mg, n = 6 per group) or placebo (n = 2 per group). RESULTS: Voxelotor was well tolerated and exhibited a linear pharmacokinetic profile and a half-life ranging from 61 ± 7 h to 85 ± 7 h. High partitioning into the RBC compartment provides evidence of highly specific binding to Hb. Voxelotor exhibited a concentration-dependent left-shift of oxygen equilibrium curves. Percent Hb modification following 900 mg voxelotor for 15 days was 38 ± 9%. Terminal half-life of voxelotor in SCD patients (50 ± 3 h) was shorter than in healthy volunteers. Evaluation of erythropoietin, exercise testing, and haematologic parameters were consistent with normal oxygen delivery during both rest and exercise. CONCLUSION: This first-in-human study demonstrates voxelotor was well tolerated in SCD patients and healthy volunteers and established proof of mechanism on increasing Hb-oxygen affinity.
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