WWOX遺伝子の新しいホモ接合変異は、発作と世界的な発達遅延を引き起こす：報告とレビュー

WWOX遺伝子には、酸化還元酵素を含むWWドメインがあります。これは、染色体16q23の一般的な脆弱な部位FRA16Dにあります。WWOXは、肝臓、乳房、肺、前立腺、胃、卵巣など、いくつかの種類の癌と関連している腫瘍抑制遺伝子です。最近、WWOXはてんかんに関与しており、研究ではホモ接合性の機能喪失変異が初期吸血性てんかん性脳症、紡績脳腹の運動失調、扱いやすい発作、発達遅延、および致死性致死性微小症症候群を伴うことが示されています。ここでは、サウジアラビアの2つの家族を調査し、てんかん性脳症の3つの発端者を特定しました。全エクソームシーケンスにより、1つの発端者のWWOX遺伝子の新規ホモ接合変異が明らかになりました。さらに、2つの発端者で以前に報告されたWWOX変異を特定しました。後にこれらの調査結果は、サンガーシーケンスで確認されました。WWOX変異が発作につながる方法に関する根本的なメカニズムは、とらえどころのないままです。これまで、非常に少数のWWOX変異が神経障害に関連しており、新たに特定された変異は、WWOXがニューロンで重要な役割を果たし、より良い診断と遺伝カウンセリングを支援するという概念を支持しています。

The WWOX gene has a WW domain containing oxidoreductase, which is located at the common fragile site FRA16D at chromosome 16q23. WWOX is a tumor suppressor gene that has been associated with several types of cancer such as hepatic, breast, lung, prostate, gastric, and ovarian. Recently WWOX has been implicated in epilepsy, where studies show homozygous loss-of-function mutation lead to early-infantile epileptic encephalopathy, spinocerebellar ataxia, intractable seizures and developmental delay, and early lethal microcephaly syndrome with epilepsy. Here we investigate two consanguineous Saudi families and we identified three probands with epileptic encephalopathy. Whole exome sequencing revealed a novel homozygous mutation in the WWOX gene in one proband. In addition, we identified a previously reported WWOX mutation in two probands. Later on these findings were confirmed with Sanger sequencing. The underlying mechanism on how WWOX mutations lead to seizure remains elusive. To date very few WWOX mutations have been associated with neurological disorder and our newly identified mutations support the notion that WWOX play an important role in neurons and will aid in better diagnosis and genetic counseling.