CYP1A2薬物薬物相互作用予測のための生理学的ベースの薬物動態モデル：フルボキサミン、テオフィリン、カフェイン、リファピシン、およびミダゾラムのモデリングネットワーク

この研究は、強力なインデックスシトクロムP450（CYP）1A2阻害剤と中程度のCYP3A4阻害剤フルボキサミンと敏感なCYP1A2基質テオフィリンの全身生理学的ベースの薬物動態モデルを提供します。どちらのモデルも構築され、加害者および被害者薬のネットワークにおける薬物薬物相互作用（DDI）予測のアプリケーションについて徹底的に評価され、以前に開発されたカフェイン（敏感な指数CYP1A2基板）、リファンピシン（中程度のCYP1A2インデューサー）のモデルと組み合わされています。およびMidazolam（敏感なインデックスCYP3A4基板）。これらの5つの薬物の組み合わせのために報告されたすべての臨床DDI研究のシミュレーションは、提示されたモデルが観察された薬物濃度を確実に予測し、プラズマ曲線（AUC）比（DDI/AUCコントロール中のAUC）の下で予測されたDDI領域の8つのうち7つをもたらすことを示しています。）および観測値の2倍以内の予測DDIピークプラズマ濃度（CMAX）比（DDI/CMAX制御中のCMAX）の7つのうち7つ。したがって、モデルはDDI予測の資格があると見なされます。すべてのモデルは、医薬品開発および臨床研究コミュニティをサポートするためのツールとして、包括的に文書化され、公開されています。

This study provides whole-body physiologically-based pharmacokinetic models of the strong index cytochrome P450 (CYP)1A2 inhibitor and moderate CYP3A4 inhibitor fluvoxamine and of the sensitive CYP1A2 substrate theophylline. Both models were built and thoroughly evaluated for their application in drug-drug interaction (DDI) prediction in a network of perpetrator and victim drugs, combining them with previously developed models of caffeine (sensitive index CYP1A2 substrate), rifampicin (moderate CYP1A2 inducer), and midazolam (sensitive index CYP3A4 substrate). Simulation of all reported clinical DDI studies for combinations of these five drugs shows that the presented models reliably predict the observed drug concentrations, resulting in seven of eight of the predicted DDI area under the plasma curve (AUC) ratios (AUC during DDI/AUC control) and seven of seven of the predicted DDI peak plasma concentration (Cmax ) ratios (Cmax during DDI/Cmax control) within twofold of the observed values. Therefore, the models are considered qualified for DDI prediction. All models are comprehensively documented and publicly available, as tools to support the drug development and clinical research community.