治療的抗体プロファイリングのための5つの計算開発性ガイドライン

治療MABは、ターゲットにバインドするだけでなく、安定性や高レベルの凝集などの「開発可能性の問題」から解放されなければなりません。小分子の創薬は、適切な生物物理学的特性を備えた分子の選択を導くために5のリピンスキーのルールから利益を得ていますが、現在、抗体設計のためのシリコ類似体はありません。ここでは、ポストI-I臨床段階抗体治療薬（CST）の大規模なセットの可変ドメイン構造をモデル化し、典型的な特性を推定するためにシリコメトリックで計算します。いずれの場合も、ヒト抗体遺伝子レパートリーのスナップショットに対してCST分布をコンテキスト化します。貧弱な発達性に関係していると考えられる5つのメトリックのガイドライン値について説明します：相補性決定領域（CDR）の総長さ、CDRの表面疎水性の範囲と大きさ、およびネットの非対称測定重鎖および軽鎖表面電荷。各プロパティのガイドラインカットオフは、CSTSで見られる値から導き出され、不適合な候補者を特定するためのフラグ版システムが提案されています。2つのMAB創薬セットでは、開発可能性の問題でシーケンスを選択的に強調することができました。さまざまなドメインシーケンスのダウンロード可能な相同性モデルを構築する計算ツールである治療抗体プロファイラー（TAP）を利用可能にし、5つの開発性ガイドラインに対してテストし、潜在的なシーケンスの負債と標準形式を報告します。タップは、opig.stats.ox.ac.uk/webapps/sabdab-sabpred/tap.phpで無料で入手できます。

Therapeutic mAbs must not only bind to their target but must also be free from "developability issues" such as poor stability or high levels of aggregation. While small-molecule drug discovery benefits from Lipinski's rule of five to guide the selection of molecules with appropriate biophysical properties, there is currently no in silico analog for antibody design. Here, we model the variable domain structures of a large set of post-phase-I clinical-stage antibody therapeutics (CSTs) and calculate in silico metrics to estimate their typical properties. In each case, we contextualize the CST distribution against a snapshot of the human antibody gene repertoire. We describe guideline values for five metrics thought to be implicated in poor developability: the total length of the complementarity-determining regions (CDRs), the extent and magnitude of surface hydrophobicity, positive charge and negative charge in the CDRs, and asymmetry in the net heavy- and light-chain surface charges. The guideline cutoffs for each property were derived from the values seen in CSTs, and a flagging system is proposed to identify nonconforming candidates. On two mAb drug discovery sets, we were able to selectively highlight sequences with developability issues. We make available the Therapeutic Antibody Profiler (TAP), a computational tool that builds downloadable homology models of variable domain sequences, tests them against our five developability guidelines, and reports potential sequence liabilities and canonical forms. TAP is freely available at opig.stats.ox.ac.uk/webapps/sabdab-sabpred/TAP.php.