WNK4キナーゼは、生理学的な細胞内塩化物センサーです

ノーリシン（WNK）キナーゼを使用して、腎ナトリウム - 塩化ナトリウム共輸送体（NCC）を調節して、体のナトリウムとカリウムの恒常性を維持します。ヒトにおけるWNK1およびWNK4の機能獲得変異は、メンデル高血圧症および高カリウム血症疾患仮性疾患擬似ヒポアルドステロン症II（PHAII）につながります。X線結晶構造とin vitro研究により、塩化物イオン（Cl）は、WNKのキナーゼドメイン内の疎水性ポケットに結合して、その活性を阻害します。このメカニズムは、細胞外カリウムによるNCCの生理学的調節にとって重要であると考えられています。WNK4がCl-生理学的に細胞内濃度を感知するという仮説をテストするために、Cl-無意識変異体Wnk4を運ぶノックインマウスを生成しました。これらのマウスは、高血圧症、高カリウム血症、高活性NCC、および機能獲得WNK4によって引き起こされるPhaiiのヒトおよびマウスモデルを完全に再現する他の特徴を示しました。食事性カリウム制限による血漿カリウムレベルを下げると、野生型ではNCC活性が増加しましたが、ノックインではマウスではありませんでした。ノックインマウスのNCC活性は、NCCの既知の活性化因子であるノルエピネフリンの投与により、さらに強化できます。野生型マウスで1時間以内に不活性化NCCの経口侵害による血漿カリウムを飼育しましたが、ノックインマウスでは効果がありませんでした。この結果は、WNK4が真正な生理学的細胞内cl-Sensorであり、WNK4のcl調節が細胞外カリウムによるNCCの調節のメカニズムの根底にあるという概念を説得力のあるサポートを提供します。

With-no-lysine (WNK) kinases regulate renal sodium-chloride cotransporter (NCC) to maintain body sodium and potassium homeostasis. Gain-of-function mutations of WNK1 and WNK4 in humans lead to a Mendelian hypertensive and hyperkalemic disease pseudohypoaldosteronism type II (PHAII). X-ray crystal structure and in vitro studies reveal chloride ion (Cl-) binds to a hydrophobic pocket within the kinase domain of WNKs to inhibit its activity. The mechanism is thought to be important for physiological regulation of NCC by extracellular potassium. To test the hypothesis that WNK4 senses the intracellular concentration of Cl- physiologically, we generated knockin mice carrying Cl--insensitive mutant WNK4. These mice displayed hypertension, hyperkalemia, hyperactive NCC, and other features fully recapitulating human and mouse models of PHAII caused by gain-of-function WNK4. Lowering plasma potassium levels by dietary potassium restriction increased NCC activity in wild-type, but not in knockin, mice. NCC activity in knockin mice can be further enhanced by the administration of norepinephrine, a known activator of NCC. Raising plasma potassium by oral gavage of potassium inactivated NCC within 1 hour in wild-type mice, but had no effect in knockin mice. The results provide compelling support for the notion that WNK4 is a bona fide physiological intracellular Cl- sensor and that Cl- regulation of WNK4 underlies the mechanism of regulation of NCC by extracellular potassium.