大規模なスパース薬物の組み合わせデータセットの相乗効果の統計的評価と視覚化

背景：薬物の組み合わせは、毒性を制限しながら有効性を改善する可能性があります。相乗的な組み合わせを堅牢に識別するために、完全な用量反応面を使用したハイスループットスクリーンは望ましいが、非実用的な数のデータポイントが必要です。薬物あたりのスパース数の用量のスクリーニングは、多数の薬物ペアをスクリーニングすることができますが、相乗効果の統計的評価を複雑にします。さらに、ペアワイズの組み合わせの数は薬物の数の正方形とともに増加するため、大画面の探索には高度な視覚化ツールが必要です。 結果：大規模な薬物の組み合わせスクリーンの分析のための統計的および視覚化フレームワークについて説明します。薬物ペアごとに少数のデータポイントが利用可能であっても、多数の薬物ペアを持つデータセットに適したアプローチを開発しました。黒色腫細胞株に適用された108の癌薬の中で、すべての可能なペアの体系的なスクリーンを使用してアプローチを実証します。このデータセットでは、薬物ペアごとに2つの用量反応データポイントのみと、単一の薬物検査ごとに2つのデータポイントが利用可能でした。至福ベースの線形モデルを使用して、薬物ペアからデータを効果的に借用して、一重項生物能力の堅牢な推定を取得し、その結果、薬物相乗のより良い推定値をもたらしました。私たちの方法は、投与全体でデータの一貫性を改善するため、誤検知の数を減らす可能性があります。このアプローチでは、モデル化されたシングルの標準誤差と組み合わせのバイアリティを説明するP値を計算できます。さらに、特定の相乗効果を無差別な薬物で生じるものと区別する相乗特異性スコアをさらに開発します。最後に、Webアプリケーションで要約されたインタラクティブな視覚化を開発し、組み合わせマトリックス（http://www.cmtlab.org:3000/combo_app.html）の439,000のデータポイントのいずれかに効率的にアクセスできます。分析のコードとWebアプリケーションは、https：//github.com/arnaudmgh/synergy-screenで入手できます。 結論：薬物の組み合わせデータからの単一の薬物反応の統計的モデリングは、薬物の組み合わせスクリーンにおける相乗効果と拮抗作用の重要性を判断するのに役立つことを示しています。大規模な組み合わせ薬物スクリーンを迅速に調査するためのWebアプリケーションを提供します。公開されたデータのさらなる分析および他の薬物スクリーンの分析のためのリソースとして、すべてのコードはコミュニティが利用できます。

BACKGROUND: Drug combinations have the potential to improve efficacy while limiting toxicity. To robustly identify synergistic combinations, high-throughput screens using full dose-response surface are desirable but require an impractical number of data points. Screening of a sparse number of doses per drug allows to screen large numbers of drug pairs, but complicates statistical assessment of synergy. Furthermore, since the number of pairwise combinations grows with the square of the number of drugs, exploration of large screens necessitates advanced visualization tools. RESULTS: We describe a statistical and visualization framework for the analysis of large-scale drug combination screens. We developed an approach suitable for datasets with large number of drugs pairs even if small number of data points are available per drug pair. We demonstrate our approach using a systematic screen of all possible pairs among 108 cancer drugs applied to melanoma cell lines. In this dataset only two dose-response data points per drug pair and two data points per single drug test were available. We used a Bliss-based linear model, effectively borrowing data from the drug pairs to obtain robust estimations of the singlet viabilities, consequently yielding better estimates of drug synergy. Our method improves data consistency across dosing thus likely reducing the number of false positives. The approach allows to compute p values accounting for standard errors of the modeled singlets and combination viabilities. We further develop a synergy specificity score that distinguishes specific synergies from those arising with promiscuous drugs. Finally, we developed a summarized interactive visualization in a web application, providing efficient access to any of the 439,000 data points in the combination matrix ( http://www.cmtlab.org:3000/combo_app.html ). The code of the analysis and the web application is available at https://github.com/arnaudmgh/synergy-screen . CONCLUSIONS: We show that statistical modeling of single drug response from drug combination data can help determine significance of synergy and antagonism in drug combination screens with few data point per drug pair. We provide a web application for the rapid exploration of large combinatorial drug screen. All codes are available to the community, as a resource for further analysis of published data and for analysis of other drug screens.