選択的COX-2阻害剤としてのピラゾールベースの誘導体のリガンドベースの設計と合成

新規ピラゾールベースの誘導体の設計と合成は、選択的で強力なCOX-2阻害剤の設計に不可欠な化学的特徴を調査するために、利用可能な文献から報告されたピラゾールのQSARモデリングなどのリガンドベースのアプローチを使用して実行されました。優れた統計パラメーターを備えたファーマコフォアモデルとQSARモデルの両方が、鉛分子の設計に選択されました。また、選択的および販売されたCOX-2阻害剤の化学構造を利用することにより、炎症および関連障害の治療に使用される分子の設計にセレコキシブとSC-558を使用しました。非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）の治療作用は、主にCOX-2阻害に基づいています。この背景により、3-メチル-1-置換-4-フェニル-6- [{（1E） - フェニルメチレン}アミノ] -1,4-ジヒドロピラノ[2,3-C]ピラゾール - のアゾメチン誘導体を合成しました。5-カルボニトリル6（A-O）は、1HNMR、13CNMR、および質量スペクトル技術によって特徴付けられました。合成されたすべてのピラゾール誘導体は、COX-1＆COX-2阻害研究の両方でin vitro膜安定性特性と、カラギーナン誘発ラット足浮腫モデルによるin vivo抗炎症活性についてテストされました。その中で、化合物6Kは、ED50として0.8575mmol/kgを含むin vivo抗炎症活性によって非常に良好な活性を示しました。同様に、6M、6O、6I、および6Hの化合物は、標準薬物に匹敵する抗炎症活性を示しました。また、活性化合物は潰瘍性活性についてさらにスクリーニングされ、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブなどの販売薬と比較して、潰瘍指数が少ないことでより安全であることがわかりました。

The design and synthesis of novel pyrazole based derivatives has been carried out using the ligand based approach like pharmacophore and QSAR modelling of reported pyrazoles from the available literature to investigate the chemical features that are essential for the design of selective and potent COX-2 inhibitors. Both pharmacophore and QSAR models with good statistical parameters were selected for the design of the lead molecule. Also by exploiting the chemical structures of selective and marketed COX-2 inhibitors, celecoxib and SC-558 were used in designing the molecules which are used in the treatment of inflammation and related disorders. The therapeutic action of the Non-Steroidal Anti-inflammatory Agents (NSAIDs) is based primarily on the COX-2 inhibition. With this background we have synthesized some azomethine derivatives of 3-methyl-1-substituted-4-phenyl-6-[{(1E)-phenylmethylene}amino]-1,4-dihydro pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile 6(a-o) and were characterized by 1HNMR, 13CNMR and Mass spectral techniques. All the synthesized pyrazole derivatives were tested for in vitro membrane stability property in both COX-1 & COX-2 inhibition studies and in vivo anti-inflammatory activity by carrageenan induced rat paw edema model. Among them, compound 6k showed very good activity by in vivo anti-inflammatory activity with 0.8575 mmol/kg as ED50. Similarly compounds 6m, 6o, 6i and 6h exhibited comparable anti-inflammatory activity to standard drugs. Also the active compounds were further screened for ulcerogenic activity and were found be safer with less ulcer index compared to the marketed drugs like aspirin, ibuprofen and celecoxib.