進行性非小細胞肺癌における第一選択ニボルマブとイピリムマブ（Checkmate 568）：プログラムされたデスリガンド1およびバイオマーカーとしての腫瘍変異負担による結果

目的：CheckMate 568は、進行/転移性非微細胞肺癌（NSCLC）の第一選択治療として、ニボルマブと低用量イピリムマブの有効性と安全性を評価したオープンラベルIIフェーズ試験です。有効性とプログラムされたデスリガンド1（PD-L1）発現および腫瘍変異負荷（TMB）との関連性を評価しました。 患者と方法：以前に治療されていない再発性IIIB/IV NSCLCを持つ20088人の患者は、2週間ごとにニボルマブ3 mg/kgを加えて6週間ごとにイピリムマブ1 mg/kgを投与されました。一次エンドポイントは、1％以上および1％未満の腫瘍PD-L1発現を持つ患者の客観的反応率（ORR）でした。TMB（FoundationOne CDXアッセイ）に基づく有効性は、二次エンドポイントでした。 結果：検査に利用できる腫瘍の治療患者のうち、288人のうち252人の患者（88％）がPD-L1発現で評価可能でした。ORRは、それぞれ1％以上および1％未満の腫瘍PD-L1発現を持つ患者で、全体で30％、41％と15％でした。ORRは、より高いTMBで増加し、10以上の変異/メガベース（MUT/MB）でプラトーシングしました。PD-L1の発現に関係なく、ORRは、TMB以上のMUT/MBの患者で高かった（n = 48：PD-L1、≥1％、48％、PD-L1、<1％、47％）よりもTMB10 mut/mb未満（n = 50：pd-l1、≥1％、18％、pd-l1、<1％、5％）、および無増悪生存率は、10以上の患者で長くなりました。MUT/MBとTMBは10 MUT/MB未満（中央値、7.1 V 2.6か月）。グレード3〜4の治療関連の有害事象は、患者の29％で発生しました。 結論：ニボルマブと低用量イピリムマブは、進行/転移性NSCLCの第一選択治療として効果的で許容できました。10個以上のMUT/MBのTMBは、腫瘍PD-L1発現の両方で1％以上および1％未満のサブグループの両方で、反応の改善と長期の進行の生存と関連していたため、TMBの評価において潜在的に関連するカットオフとして特定されました。第一選択ニボルマブとイピリムマブのバイオマーカーとして。

PURPOSE: CheckMate 568 is an open-label phase II trial that evaluated the efficacy and safety of nivolumab plus low-dose ipilimumab as first-line treatment of advanced/metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC). We assessed the association of efficacy with programmed death ligand 1 (PD-L1) expression and tumor mutational burden (TMB). PATIENTS AND METHODS: Two hundred eighty-eight patients with previously untreated, recurrent stage IIIB/IV NSCLC received nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks plus ipilimumab 1 mg/kg every 6 weeks. The primary end point was objective response rate (ORR) in patients with 1% or more and less than 1% tumor PD-L1 expression. Efficacy on the basis of TMB (FoundationOne CDx assay) was a secondary end point. RESULTS: Of treated patients with tumor available for testing, 252 patients (88%) of 288 were evaluable for PD-L1 expression and 98 patients (82%) of 120 for TMB. ORR was 30% overall and 41% and 15% in patients with 1% or greater and less than 1% tumor PD-L1 expression, respectively. ORR increased with higher TMB, plateauing at 10 or more mutations/megabase (mut/Mb). Regardless of PD-L1 expression, ORRs were higher in patients with TMB of 10 or more mut/Mb (n = 48: PD-L1, ≥ 1%, 48%; PD-L1, < 1%, 47%) versus TMB of fewer than 10 mut/Mb (n = 50: PD-L1, ≥ 1%, 18%; PD-L1, < 1%, 5%), and progression-free survival was longer in patients with TMB of 10 or more mut/Mb versus TMB of fewer than 10 mut/Mb (median, 7.1 v 2.6 months). Grade 3 to 4 treatment-related adverse events occurred in 29% of patients. CONCLUSION: Nivolumab plus low-dose ipilimumab was effective and tolerable as a first-line treatment of advanced/metastatic NSCLC. TMB of 10 or more mut/Mb was associated with improved response and prolonged progression-free survival in both tumor PD-L1 expression 1% or greater and less than 1% subgroups and was thus identified as a potentially relevant cutoff in the assessment of TMB as a biomarker for first-line nivolumab plus ipilimumab.