ヘプシジンとBMPスマド経路：予期しないリエゾン

鉄代謝の主な調節因子であるヘプシジンは、体鉄濃度と炎症の増加に応じて肝細胞によって合成および放出されます。ヘプシジン発現の規制緩和は、遺伝的および後天性鉄障害の一般的な特徴です。遺伝性ヘモクロマトーシス（HH）および鉄を充填する貧血の低ヘプシジンは、鉄の過負荷を引き起こしますが、鉄難治性鉄欠乏性貧血（IRIDA）および炎症の貧血（AI）、高いヘプシジンレベルは、鉄制限の赤血球生物を誘導します。肝臓におけるヘプシジン発現は、主にBMP-SMAD経路によって制御され、肝臓正弦波内皮細胞によって産生されるBMP2およびBMP6によってパラクリンの方法で活性化されます。BMP I型受容体ALK2およびALK3は、それぞれ鉄依存性ヘプシジンのアップレギュレーションと基底ヘプシジン発現の原因です。経路の重要な成分の遺伝的不活性化を伴う動物モデルの特性評価は、2つのBMP/SMAD経路枝の存在を示唆しています。最初のALK3およびHHタンパク質に依存し、基底ヘプシジン活性化のBMP2に反応し、2番目のALK2依存性は、組織鉄の増加に応じてBMP6。ヘプシジンエリスレフロンの赤血球阻害剤は、肝臓BMP-SMAD経路にも影響を及ぼしますが、その効果は経路の過活性化によって鈍化しています。肝臓BMP-SMAD経路は、完全なヘプシジンの活性化のためにJAK2/STAT3シグナル伝達と協力するためにも炎症に必要です。BMP-SMAD経路成分または調節因子の薬理学的標的化は、ヘプシジンの発現を増加または阻害することにより、鉄の過負荷と欠乏の遺伝的および後天性障害の結果を改善する可能性があります。

Hepcidin, the main regulator of iron metabolism, is synthesized and released by hepatocytes in response to increased body iron concentration and inflammation. Deregulation of hepcidin expression is a common feature of genetic and acquired iron disorders: in Hereditary Hemochromatosis (HH) and iron-loading anemias low hepcidin causes iron overload, while in Iron Refractory Iron Deficiency Anemia (IRIDA) and anemia of inflammation (AI), high hepcidin levels induce iron-restricted erythropoiesis. Hepcidin expression in the liver is mainly controlled by the BMP-SMAD pathway, activated in a paracrine manner by BMP2 and BMP6 produced by liver sinusoidal endothelial cells. The BMP type I receptors ALK2 and ALK3 are responsible for iron-dependent hepcidin upregulation and basal hepcidin expression, respectively. Characterization of animal models with genetic inactivation of the key components of the pathway has suggested the existence of two BMP/SMAD pathway branches: the first ALK3 and HH proteins dependent, responsive to BMP2 for basal hepcidin activation, and the second ALK2 dependent, activated by BMP6 in response to increased tissue iron. The erythroid inhibitor of hepcidin Erythroferrone also impacts on the liver BMP-SMAD pathway although its effect is blunted by pathway hyper-activation. The liver BMP-SMAD pathway is required also in inflammation to cooperate with JAK2/STAT3 signaling for full hepcidin activation. Pharmacologic targeting of BMP-SMAD pathway components or regulators may improve the outcome of both genetic and acquired disorders of iron overload and deficiency by increasing or inhibiting hepcidin expression.