キヌレニンモノオキシゲナーゼ阻害によるキヌレニン経路における酵素活性の調節

キヌレニン経路は、哺乳類のトリプトファン代謝の主要な経路です。しかし、キヌレニン経路のいくつかの代謝物は、潜在的に毒性、特に3-ヒドロキシキヌレニン、3-ヒドロキシアントラニル酸、およびキノリン酸です。キノリン酸（Quin）は、NMDA受容体の興奮毒性アゴニストであり、アルツハイマー病やハンティントン病などの神経変性疾患で上昇することが示されています。したがって、キヌレニン経路における酵素の阻害剤は、これらの疾患を治療するのに役立つかもしれません。キヌレニンモノオキシゲナーゼ（KMO）は阻害剤の理想的な標的です。これは、毒性代謝物を減少させ、神経保護であるキヌレン酸（Kyna）を増加させると予想されるためです。KMO阻害剤の第1世代は、基質の構造類似体であるL-キヌレニンに基づいていました。これらの化合物は、ラットのキンの減少とin vivoでのKynaの増加を示しました。酵母KMOのX線結晶構造の測定後、阻害剤の設計が促進されました。KMOへのサブNM結合を伴うベンジソキサゾールが最近開発されました。一部のKMOリガンドは、ヒドロキシル化なしでNADPHとO2とO2の反応を促進し、H2O2の非結合形成をもたらします。この潜在的に有毒な副反応は、神経変性障害の治療のためにキヌレニン経路を標的とする薬物の設計において避けるべきです。

The kynurenine pathway is the major route for tryptophan metabolism in mammals. Several of the metabolites in the kynurenine pathway, however, are potentially toxic, particularly 3-hydroxykynurenine, 3-hydroxyanthranilic acid, and quinolinic acid. Quinolinic acid (QUIN) is an excitotoxic agonist at the NMDA receptor, and has been shown to be elevated in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease and Huntington's Disease. Thus, inhibitors of enzymes in the kynurenine pathway may be valuable to treat these diseases. Kynurenine monooxygenase (KMO) is the ideal target for an inhibitor, since inhibition of it would be expected to decrease the toxic metabolites and increase kynurenic acid (KynA), which is neuroprotective. The first generation of KMO inhibitors was based on structural analogs of the substrate, L-kynurenine. These compounds showed reduction of QUIN and increased KynA in vivo in rats. After the determination of the x-ray crystal structure of yeast KMO, inhibitor design has been facilitated. Benzisoxazoles with sub-nM binding to KMO have been developed recently. Some KMO ligands promote the reaction of NADPH with O2 without hydroxylation, resulting in uncoupled formation of H2O2. This potentially toxic side reaction should be avoided in the design of drugs targeting the kynurenine pathway for treatment of neurodegenerative disorders.