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プログラムされた細胞死（PCD）の一種であるピロプトーシスは、自然免疫と疾患に関連するため、注目を集めています。しかし、ロバプラチンが結腸直腸癌（CRC）に対して作用するメカニズムにおけるパイロプトーシスの関与は不明です。私たちの研究は、ロバプラチンによる治療が、用量依存的にHT-29およびHCT116細胞の生存率を低下させることを明らかにしました。形態学的には、ロバプラチンで処理されたHT-29およびHCT116細胞は、細胞腫脹と原形質膜から出現する大きな泡の顕微鏡的特徴を示し、透過電子顕微鏡検査（TEM）は膜に複数の孔を明らかにしました。GSDMDは、GSDMDではなく、カスパーゼ-3の活性化により、HT-29およびHCT116細胞のロバプラチン誘発パイロトーシスで切断されました。GSDMEをノックアウトしたのは、ロバプラチン誘発細胞死をパイロプトーシスからアポトーシスに切り替えましたが、in vivoおよびin vitroでのHT-29およびHCT116細胞の成長と腫瘍形成のロバプラチン媒介阻害阻害には影響しませんでした。さらなる調査では、ロバプラチンが活性酸素種（ROS）の上昇とJNKリン酸化を誘導したことが示されています。ROSスカベンジャーであるNACは、ロバプラチン処理HT-29およびHCT116およびJNKリン酸化のピロ症を完全に逆転させました。活性化されたJNKはミトコンドリアにBaxを動員し、それによりサイトゾルへのシトクロムCの放出を刺激し、その後カスパーゼ-3/-9の切断およびパイロプトーシス誘導を刺激しました。したがって、結腸癌細胞では、GSDMEは、ROS/JNK/Baxミトコンドリアアポトーシス経路とカスパーゼ-3/-9の活性化の下流のロバプラチン誘発ピトーシスを媒介します。我々の研究は、GSDME依存性のパリトーシスは、ロバプラチンが腫瘍性細胞を根絶する認識されていないメカニズムであり、抗がん治療薬の臨床応用に重要な意味を持つ可能性があることを示しています。
プログラムされた細胞死（PCD）の一種であるピロプトーシスは、自然免疫と疾患に関連するため、注目を集めています。しかし、ロバプラチンが結腸直腸癌（CRC）に対して作用するメカニズムにおけるパイロプトーシスの関与は不明です。私たちの研究は、ロバプラチンによる治療が、用量依存的にHT-29およびHCT116細胞の生存率を低下させることを明らかにしました。形態学的には、ロバプラチンで処理されたHT-29およびHCT116細胞は、細胞腫脹と原形質膜から出現する大きな泡の顕微鏡的特徴を示し、透過電子顕微鏡検査（TEM）は膜に複数の孔を明らかにしました。GSDMDは、GSDMDではなく、カスパーゼ-3の活性化により、HT-29およびHCT116細胞のロバプラチン誘発パイロトーシスで切断されました。GSDMEをノックアウトしたのは、ロバプラチン誘発細胞死をパイロプトーシスからアポトーシスに切り替えましたが、in vivoおよびin vitroでのHT-29およびHCT116細胞の成長と腫瘍形成のロバプラチン媒介阻害阻害には影響しませんでした。さらなる調査では、ロバプラチンが活性酸素種（ROS）の上昇とJNKリン酸化を誘導したことが示されています。ROSスカベンジャーであるNACは、ロバプラチン処理HT-29およびHCT116およびJNKリン酸化のピロ症を完全に逆転させました。活性化されたJNKはミトコンドリアにBaxを動員し、それによりサイトゾルへのシトクロムCの放出を刺激し、その後カスパーゼ-3/-9の切断およびパイロプトーシス誘導を刺激しました。したがって、結腸癌細胞では、GSDMEは、ROS/JNK/Baxミトコンドリアアポトーシス経路とカスパーゼ-3/-9の活性化の下流のロバプラチン誘発ピトーシスを媒介します。我々の研究は、GSDME依存性のパリトーシスは、ロバプラチンが腫瘍性細胞を根絶する認識されていないメカニズムであり、抗がん治療薬の臨床応用に重要な意味を持つ可能性があることを示しています。
Pyroptosis, a form of programmed cell death (PCD), has garnered increasing attention as it relates to innate immunity and diseases. However, the involvement of pyroptosis in the mechanism by which lobaplatin acts against colorectal cancer (CRC) is unclear. Our study revealed that treatment with lobaplatin reduced the viability of HT-29 and HCT116 cells in a dose-dependent manner. Morphologically, HT-29 and HCT116 cells treated with lobaplatin exhibited microscopic features of cell swelling and large bubbles emerging from the plasma membrane, and transmission electron microscopy (TEM) revealed multiple pores in the membrane. GSDME, rather than GSDMD, was cleaved in lobaplatin-induced pyroptosis in HT-29 and HCT116 cells due to caspase-3 activation. Knocking out GSDME switched lobaplatin-induced cell death from pyroptosis to apoptosis but did not affect lobaplatin-mediated inhibition of growth and tumour formation of HT-29 and HCT116 cells in vivo and in vitro. Further investigation indicates that lobaplatin induced reactive oxygen species (ROS) elevation and JNK phosphorylation. NAC, a ROS scavenger, completely reversed the pyroptosis of lobaplatin-treated HT-29 and HCT116 and JNK phosphorylation. Activated JNK recruited Bax to mitochondria, and thereby stimulated cytochrome c release to cytosol, followed by caspase-3/-9 cleavage and pyroptosis induction. Therefore, in colon cancer cells, GSDME mediates lobaplatin-induced pyroptosis downstream of the ROS/JNK/Bax-mitochondrial apoptotic pathway and caspase-3/-9 activation. Our study indicated that GSDME-dependent pyroptosis is an unrecognized mechanism by which lobaplatin eradicates neoplastic cells, which may have important implications for the clinical application of anticancer therapeutics.
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