経口鉄キレート剤deferiproneおよびdeferasiroxの有効性および毒性に関する単施設レトロスペクティブスタディ

背景：慢性貧血患者の輸血に起因する鉄の過負荷は、歴史的に通常のデフェロキサミンで制御されてきましたが、その非経口要件は、deferasiroxやdeferiproneを含む口頭活性剤の研究を奨励しました。2005年にランダム化比較試験の結果に基づいて米国食品医薬品局によって認可されたDeferasiroxは、現在世界中で第一選択療法です。対照的に、捜査官が安全上の懸念を提起した後、延期の初期の研究者が開始した試験は早期に終了しました。FDAは、deferiproneの市場承認を拒否しました。数年後、第一選択薬が失敗した場合にのみ処方されるように、この薬を「最後の手段」療法として認可しました。私たちは、1つの輸血クリニックにおける延期および延期症の長期的な有効性と毒性を評価することを約束しました。 方法と調査結果：IRBが承認した研究の下で、2009年から2015年の間にトロントの大学ヘルスネットワーク（UHN）で管理されている同意された鉄で搭載された患者の電子医療記録を遡及的に検査しました。デフェリプロンまたは延期型で治療された患者の肝臓と心臓の鉄、副作用、その他の結果の変化を比較しました。 結果：カナダでは延期されていませんが、地元系輸送患者の3分の1（n = 41）は、第一選択、ライセンス療法（デフェロキサミンまたはデフェラシロックス）から無効化されたデフェリプロンのレジメンに切り替えられました。鉄過剰のモニタリングの主要なエンドポイント、肝臓鉄濃度（HIC）は、脱皮単剤療法（平均10±2-18±2 mg/g; P <0.0003）中に増加（悪化）し、生命を脅かす合併症のしきい値を超えています（50％の患者で15 mg鉄/g肝臓）。デフェラシロックス単剤療法中、平均HICが減少した（改善）（11±1-6±1 mg/g; P <0.0001）。フォローアップHICは、DeferiproneおよびDeferasiroxの単剤療法（P <0.0000002）に続いて有意に異なっていました。低用量のデフェロキサミン（<40 mg/kg/日）を延期に添加しても、HICが15 mg/g未満の減少をもたらしませんでした（ベースライン20±4 mg/g;フォローアップ、18±4 mg/g;P <0.2）またはHICの患者の割合が15 mg/gを超える患者の割合の減少（P <0.2）。デフェリプロン曝露中に、不十分な鉄コントロールの認識された結果である新しい糖尿病症は、17％の患者で診断され、そのほとんどは15 mg/gを超えるHICを何年も維持していました。1人の女性は、13か月間の脱アフェリプロンと低用量の延期のレジメンの後に死亡しました。デフェリプロン曝露中、血清ALTは65％の患者のベースライン上で増加しました。平均血清ALTは6.6倍増加しました（P <0.001）。デフェラシロックス曝露中、平均ALTは変化しませんでした（P <0.84）。心臓鉄が上昇したと推定される患者の割合では、治療群間の有意差は観察されなかった。 結論：デフェリプロンは、ほとんどの患者で非効率性と有意な毒性を示しました。低用量の第一選択療法との組み合わせは、脱片の有効性を改善しませんでした。無効性と深刻な毒性に直面して、6年以上にわたって薬物が無効化されている間に6年以上にわたって、地元の医療慣行の基準のレビューを要求します。世界中のDeferiproneの規制当局の承認の限られた範囲は、2つの効果的な第一選択療法に耐えられない少数の患者への暴露を制限する必要があります。

BACKGROUND: Iron overload, resulting from blood transfusions in patients with chronic anemias, has historically been controlled with regular deferoxamine, but its parenteral requirement encouraged studies of orally-active agents, including deferasirox and deferiprone. Deferasirox, licensed by the US Food and Drug Administration in 2005 based upon the results of randomized controlled trials, is now first-line therapy worldwide. In contrast, early investigator-initiated trials of deferiprone were prematurely terminated after investigators raised safety concerns. The FDA declined market approval of deferiprone; years later, it licensed the drug as "last resort" therapy, to be prescribed only if first-line drugs had failed. We undertook to evaluate the long-term effectiveness and toxicities of deferiprone and deferasirox in one transfusion clinic. METHODS AND FINDINGS: Under an IRB-approved study, we retrospectively inspected the electronic medical records of consented iron-loaded patients managed between 2009 and 2015 at The University Health Network (UHN), Toronto. We compared changes in liver and heart iron, adverse effects and other outcomes, in patients treated with deferiprone or deferasirox. RESULTS: Although deferiprone was unlicensed in Canada, one-third (n = 41) of locally-transfused patients had been switched from first-line, licensed therapies (deferoxamine or deferasirox) to regimens of unlicensed deferiprone. The primary endpoint of monitoring in iron overload, hepatic iron concentration (HIC), increased (worsened) during deferiprone monotherapy (mean 10±2-18±2 mg/g; p < 0.0003), exceeding the threshold for life-threatening complications (15 mg iron/g liver) in 50% patients. During deferasirox monotherapy, mean HIC decreased (improved) (11±1-6±1 mg/g; p < 0.0001). Follow-up HICs were significantly different following deferiprone and deferasirox monotherapies (p < 0.0000002). Addition of low-dose deferoxamine (<40 mg/kg/day) to deferiprone did not result in reductions of HIC to <15 mg/g (baseline 20±4 mg/g; follow-up, 18±4 mg/g; p < 0.2) or in reduction in the proportion of patients with HIC exceeding 15 mg/g (p < 0.2). During deferiprone exposure, new diabetes mellitus, a recognized consequence of inadequate iron control, was diagnosed in 17% patients, most of whom had sustained HICs exceeding 15 mg/g for years; one woman died after 13 months of a regimen of deferiprone and low-dose deferasirox. During deferiprone exposure, serum ALT increased over baseline in 65% patients. Mean serum ALT increased 6.6-fold (p < 0.001) often persisting for years. During deferasirox exposure, mean ALT was unchanged (p < 0.84). No significant differences between treatment groups were observed in the proportions of patients estimated to have elevated cardiac iron. CONCLUSIONS: Deferiprone showed ineffectiveness and significant toxicity in most patients. Combination with low doses of first-line therapies did not improve the effectiveness of deferiprone. Exposure to deferiprone, over six years while the drug was unlicensed, in the face of ineffectiveness and serious toxicities, demands review of the standards of local medical practice. The limited scope of regulatory approval of deferiprone, worldwide, should restrict its exposure to the few patients genuinely unable to tolerate the two effective, first-line therapies.