メラノコルチンの経路と食欲処理と治療の意味の制御

レプチン遺伝子の劣性変異のためにOB/OBマウスが肥満になるという最初の発見は、食欲を制御するためのメラノコルチン経路を発見するために重要でした。メラノコルチン経路では、FRED状態は、レプチンやインスリンなどの循環ホルモンの豊富さによってシグナルあり、これはプロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンの表面で発現する受容体に結合し、POMCの成熟ホルモンα-メラノカテへのプロセシングを促進します。刺激ホルモン（α-MSH）。POMCニューロンによって放出されるα-MSHは、MC4Rニューロンによって発現するメラノコルチン-4受容体（MC4R）に傍室核（PVN）に結合することにより、エネルギー摂取量を減少させるためにシグナルを送ります。逆に、アグーティ関連の神経ペプチド（AGRP）および神経ペプチドY（NPY）発現ニューロンの「飢えた状態」活性において、循環レプチンとインスリンのレベルの低下と、食物摂取を促進するオレキシジェニックホルモングレリンにより増加します。メラノコルチン経路のこの最初の理解は最近、POMC、AGRP/NPY、およびMC4Rニューロンの活性を制御し、これらのニューロンによる下流シグナル伝達を制御する複雑なニューロン回路の説明によって実装されました。このレビューは、メラノコルチン経路で行われた進行を要約し、肥満がエネルギーの恒常性を破壊するためにこの経路をどのように変えるかを説明しています。また、POMCニューロンのレプチンとインスリン受容体がどのようにシグナルを受信するか、MC4RシグナルとMC4Rの発現とトラフィックがどのように変化したかについての進歩について説明します。また、メラノコルチン経路の発見が、遺伝的障害に由来する肥満を治療するためにメラノコルチンアゴニストの使用にどのようにつながったかを説明します。

The initial discovery that ob/ob mice become obese because of a recessive mutation of the leptin gene has been crucial to discover the melanocortin pathway to control appetite. In the melanocortin pathway, the fed state is signaled by abundance of circulating hormones such as leptin and insulin, which bind to receptors expressed at the surface of pro-opiomelanocortin (POMC) neurons to promote processing of POMC to the mature hormone α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH). The α-MSH released by POMC neurons then signals to decrease energy intake by binding to melanocortin-4 receptor (MC4R) expressed by MC4R neurons to the paraventricular nucleus (PVN). Conversely, in the 'starved state' activity of agouti-related neuropeptide (AgRP) and of neuropeptide Y (NPY)-expressing neurons is increased by decreased levels of circulating leptin and insulin and by the orexigenic hormone ghrelin to promote food intake. This initial understanding of the melanocortin pathway has recently been implemented by the description of the complex neuronal circuit that controls the activity of POMC, AgRP/NPY and MC4R neurons and downstream signaling by these neurons. This review summarizes the progress done on the melanocortin pathway and describes how obesity alters this pathway to disrupt energy homeostasis. We also describe progress on how leptin and insulin receptors signal in POMC neurons, how MC4R signals and how altered expression and traffic of MC4R change the acute signaling and desensitization properties of the receptor. We also describe how the discovery of the melanocortin pathway has led to the use of melanocortin agonists to treat obesity derived from genetic disorders.