セレブロン対VHL：プロタックを使用してE3リガーゼを互いにハイジャックする

Von Hippel-Lindau（VHL）およびCereblon（CRBN）タンパク質は、遍在する2つのカリンリングE3ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識サブユニットです。VHLとCRBNは、標的タンパク質のユビキチン化とその後のプロテアソーム分解を誘導するために、二機能性溶解標的キメラ（PROTAC）によって動員される2つの最も一般的なE3リガーゼでもあります。Homo-Protacsを使用して、VHLとCRBNは独立して二量体になって、独自の劣化を誘発しています。ここでは、多様な共役パターンを特徴とするVHL-CRBNヘテロ拡張プロタックの設計、合成、および細胞活性を報告します。最も活性化合物14Aが、癌細胞株におけるVHLよりもCRBNの強力で迅速かつ重度の優先的な分解を誘導することがわかりました。低濃度では、代わりにVHLの弱い分解が観察されました。この研究は、異なるE3リガーゼを互いにハイジャックするためにプロタックを設計するという概念の証明を示し、E3リガーゼノックダウンを達成するための強力で一般化可能な近接誘導戦略を強調しています。

The von Hippel-Lindau (VHL) and cereblon (CRBN) proteins are substrate recognition subunits of two ubiquitously expressed and biologically important Cullin RING E3 ubiquitin ligase complexes. VHL and CRBN are also the two most popular E3 ligases being recruited by bifunctional Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) to induce ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of a target protein. Using homo-PROTACs, VHL and CRBN have been independently dimerized to induce their own degradation. Here we report the design, synthesis and cellular activity of VHL-CRBN hetero-dimerizing PROTACs featuring diverse conjugation patterns. We found that the most active compound 14a induced potent, rapid and profound preferential degradation of CRBN over VHL in cancer cell lines. At lower concentrations, weaker degradation of VHL was instead observed. This work demonstrates proof of concept of designing PROTACs to hijack different E3 ligases against each other, and highlights a powerful and generalizable proximity-induced strategy to achieve E3 ligase knockdown.