テトラブロモビスフェノールA（TBBPA）は、血液脳関門でABC輸送を変える

テトラブロモビスフェノールA（TBBPA、CAS No. 79-94-7）は、エポキシコーティングされた回路基板の90％で使用される臭素化難燃剤です。TBBPAへの曝露は、神経毒性を誘発し、MAPK、エストロゲン、甲状腺、およびPPAR関連のシグナル伝達経路を破壊する可能性があります。これらの経路は中枢神経系の障壁のトランスポーターも調節するため、血液脳関門（BBB）の3つのATP結合カセット（ABC）トランスポーターの発現と活性に対するTBBPAの効果を決定しようとしました。共焦点ベースのアッセイを使用して、ラット脳におけるP糖タンパク質（P-GP）、乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）、および多剤耐性関連タンパク質2（MRP2）輸送活性に対するTBBPAのex in vivoおよびin vivo効果を測定しました。毛細血管。ラットモデルを使用するための私たちの理論的根拠は、組織の利用可能性、取り扱いの容易さ、および過去のTBBPA毒性データの可用性に基づいていました。TBBPA（1-1000 nm）の暴露は、いずれの性においても多剤耐性関連タンパク質2輸送活性に有意な影響を及ぼさないことがわかりました。しかし、低濃度のTBBPA（1〜100 nm）は、両性における乳がん抵抗性タンパク質輸送活性を有意に減少させました。さらに、TBBPA暴露（1〜100 nm）は、P-gp輸送における性依存の反応を誘発しました。男性の輸送活動の増加と女性の輸送活動の低下。輸送活動におけるすべてのTBBPA依存の変化は、用量依存および時間依存性でした。転写または翻訳のいずれかの阻害剤は、男性P-gp輸送活動のTBBPA依存性の増加を廃止しました。ウエスタンブロットと免疫蛍光アッセイにより、TBBPA依存性のP-gpが男性の発現を増加させ、女性の減少を確認しました。PPAR-γに拮抗すると、男性のTBBPA依存性の増加が廃止されましたが、女性の減少は廃止されませんでした。しかし、女性のP-gp輸送の減少は、ER-α拮抗薬によってブロックされました。この研究は、TBBPA（1-100 nm）の環境的に関連する濃度がBBBでABCトランスポーター機能を変化させることを示しています。さらに、BBBの透過性の変化は、脳の恒常性を変化させ、中枢神経系の薬物送達を妨げ、有害な生体異物毒性物質への脳の曝露を増加させる可能性があります。

Tetrabromobisphenol A (TBBPA, CAS No. 79-94-7) is a brominated flame retardant used in 90% of epoxy coated circuit boards. Exposures to TBBPA can induce neurotoxicity and disrupt MAPK, estrogen, thyroid, and PPAR-associated signaling pathways. Because these pathways also regulate transporters of the central nervous system barriers, we sought to determine the effect of TBBPA on the expression and activity of 3 ATP binding cassette (ABC) transporters of the blood-brain barrier (BBB). Using a confocal based assay, we measured the ex vivo and in vivo effects of TBBPA on P-glycoprotein (P-gp), breast cancer resistant protein (BCRP), and multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) transport activity in rat brain capillaries. Our rationale for using a rat model was based on tissue availability, ease of handling, and availability of historical TBBPA toxicokinetic data. We found that TBBPA (1-1000 nM) exposure had no significant effect on multidrug resistance-associated protein 2 transport activity in either sex, suggesting TBBPA does not compromise the physical integrity of the BBB. However, low concentrations of TBBPA (1-100 nM) significantly decreased breast cancer resistant protein transport activity in both sexes. Additionally, TBBPA exposures (1-100 nM), elicited a sex-dependent response in P-gp transport: increasing transport activity in males and decreasing transport activity in females. All TBBPA dependent changes in transport activity were dose- and time-dependent. Inhibitors of either transcription or translation abolished the TBBPA dependent increases in male P-gp transport activity. Western blot and immunofluorescent assays confirmed the TBBPA dependent P-gp increases expression in males and decreases in females. Antagonizing PPAR-γ abolished the TBBPA dependent increases in males but not the decreases in females. However, the decreases in female P-gp transport were blocked by an ER-α antagonist. This work indicates that environmentally relevant concentrations of TBBPA (1-100 nM) alter ABC transporter function at the BBB. Moreover, permeability changes in the BBB can alter brain homeostasis, hinder central nervous system drug delivery, and increase the brain's exposure to harmful xenobiotic toxicants.