新規酪酸誘導体フェニルアラニン - ブチルアミドは、ドキソルビシン誘発性心毒性から保護します

目的：腸内微生物叢によって毎日生成される短鎖脂肪酸である酪酸（しかし）は、心血管疾患のモデルに有益であることが証明されています。がんの生存の進歩により、患者の数が増えていることは、抗がん剤の心毒性のリスクがあります。ここでは、酸化ストレスを減らし、ミトコンドリア機能を改善することにより、新規であるが誘導体フェニルアラニン - ブチルアミド（FBA）がドキソルビシン（DOXO）心毒性から保護するかどうかを評価します。 方法と結果：C57BL6マウスでは、DOXOは心エコー造影によって評価された左心室拡張を生成しました。FBAは、DOXOと共同投与すると、左心室拡張、線維症、心筋細胞アポトーシスを防止しました。DOXOは、FBAとの共処理時に上昇しなかった心房ナトリウムウレチックペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、結合組織成長因子、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-2 mRNAの増加を増加させました。FBA+DOXOマウスではなくDOXOも、より高いニトロチロシンレベルを示し、誘導性一酸化窒素シンターゼ発現の増加を示しました。したがって、Doxoの心臓は細胞内カタラーゼ対Shamのレベルが低いことを示しましたが、FBAによる治療前はこの減少を妨げました。次に、反応性酸素種（ROS）放出について評価しました：DOXOは、ミトコンドリアスーパーオキシドジスムターゼの活性の増加と、FBA前処理によって鈍化したH2 O2のより高い産生を誘発しました。FBAはまた、DOXOによって損なわれたミトコンドリア状態3および状態4呼吸率を改善しました。さらに、ドクソ動物では、ミトコンドリアのカップリングの程度が大幅に増加しましたが、FBAはそのような増加を防ぎ、ROS生産を制限するために貢献することができました。Doxoのアクション。 結論：フェニルアラニン - ブチルアミドは、実験的なドキソルビシン心毒性から保護します。このような保護には、酸化ストレスの減少とミトコンドリア機能の改善が伴います。

AIMS: Butyric acid (BUT), a short chain fatty acid produced daily by the gut microbiota, has proven beneficial in models of cardiovascular diseases. With advancements in cancer survival, an increasing number of patients are at risk of anticancer drug cardiotoxicity. Here we assess whether the novel BUT derivative phenylalanine-butyramide (FBA) protects from doxorubicin (DOXO) cardiotoxicity, by decreasing oxidative stress and improving mitochondrial function. METHODS AND RESULTS: In C57BL6 mice, DOXO produced left ventricular dilatation assessed by echocardiography. FBA prevented left ventricular dilatation, fibrosis and cardiomyocyte apoptosis when co-administered with DOXO. DOXO increased atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, connective tissue growth factor, and matrix metalloproteinase-2 mRNAs, which were not elevated on co-treatment with FBA. DOXO, but not FBA + DOXO mice, also showed higher nitrotyrosine levels, and increased inducible nitric oxide synthase expression. Accordingly, DOXO hearts showed lower levels of intracellular catalase vs. sham, while pre-treatment with FBA prevented this decrease. We then assessed for reactive oxygen species (ROS) emission: DOXO induced increased activity of mitochondrial superoxide dismutase and higher production of H2 O2 , which were blunted by FBA pre-treatment. FBA also ameliorated mitochondrial state 3 and state 4 respiration rates that were compromised by DOXO. Furthermore, in DOXO animals, the mitochondrial degree of coupling was significantly increased vs. sham, while FBA was able to prevent such increase, contributing to limit ROS production, Finally, FBA reduced DOXO damage in human cellular models, and increased the tumour-killing action of DOXO. CONCLUSIONS: Phenylalanine-butyramide protects against experimental doxorubicin cardiotoxicity. Such protection is accompanied by reduction in oxidative stress and amelioration of mitochondrial function.