ヒト原発性デング熱血清型2感染モデルにおける急性および回復期B細胞応答の縦断分析

背景：急性ウイルス感染は、抗体分泌プラスマブラストの急速かつ一時的な増加を誘発します。回復期には、記憶B細胞（MBC）および長寿命の血漿細胞（LLPC）が長期的な体液性免疫の原因です。急性ウイルス感染に続いて、これらのB細胞コンパートメントによって生成された抗体間の特定の特性と関係はあまり理解されていません。 方法：原発性デング熱ウイルス血清型2（DENV2）感染の制御されたヒトチャレンジモデルを利用して、急性および回復期B細胞応答を研究しました。 調査結果：DENV2複製のレベルは、プラスマブラスト応答の大きさと相関していました。プラスマブラスト由来モノクローナル抗体の機能分析は、DENV2特異的応答がDENV2血清型特異的抗体を産生する細胞によって支配されることを示しました。DENV2に中和抗体は、ウイルスエンベロープタンパク質（EDIII）のドメインIIIを中心とした第四紀構造エピトープを標的としています。チャレンジ後6か月後の同じ被験者からのMBCおよび血清抗体の機能分析により、両方のコンパートメントで血清型固有の反応の維持が明らかになりました。血清応答は、主にDENV2血清型特異的エピトープをEDIIIで標的としました。 解釈：我々のデータは、プラスマブラストからのDENV2特異的応答の全体的な機能的アライメントを、プライマリDENV2の屈折後のMBCおよびLLPCコンパートメントを介して示唆しています。これらの結果は、ウイルス感染におけるB細胞コンパートメントの時間的および特異性の強化された解像度を提供し、チャレンジモデルでB細胞応答を評価するためのフレームワークとして機能します。 資金調達：この研究は、法案とメリンダ・ゲイツ財団と国立衛生研究所によってサポートされていました。

BACKGROUND: Acute viral infections induce a rapid and transient increase in antibody-secreting plasmablasts. At convalescence, memory B cells (MBC) and long-lived plasma cells (LLPC) are responsible for long-term humoral immunity. Following an acute viral infection, the specific properties and relationships between antibodies produced by these B cell compartments are poorly understood. METHODS: We utilized a controlled human challenge model of primary dengue virus serotype 2 (DENV2) infection to study acute and convalescent B-cell responses. FINDINGS: The level of DENV2 replication was correlated with the magnitude of the plasmablast response. Functional analysis of plasmablast-derived monoclonal antibodies showed that the DENV2-specific response was dominated by cells producing DENV2 serotype-specific antibodies. DENV2-neutralizing antibodies targeted quaternary structure epitopes centered on domain III of the viral envelope protein (EDIII). Functional analysis of MBC and serum antibodies from the same subjects six months post-challenge revealed maintenance of the serotype-specific response in both compartments. The serum response mainly targeted DENV2 serotype-specific epitopes on EDIII. INTERPRETATION: Our data suggest overall functional alignment of DENV2-specific responses from the plasmablast, through the MBC and LLPC compartments following primary DENV2 inflection. These results provide enhanced resolution of the temporal and specificity of the B cell compartment in viral infection and serve as framework for evaluation of B cell responses in challenge models. FUNDING: This study was supported by the Bill and Melinda Gates Foundation and the National Institutes of Health.