ハンティントン病におけるホモ接合体対立遺伝子キャリアの臨床症状

目的：ハンチントン病（HD）のホモ接合性患者は、二重用量で機能獲得変異を受け取るため、ヘテロ接合体よりもホモ接合体でより毒性効果があると予想されます。私たちの目的は、両方の対立遺伝子が36以上のCAGリピートと1つの対立遺伝子≥36CAGリピートを持つホモ接合体の表現型の違いを調査することでした。 方法：これは、国際的な縦断的な症例制御研究（欧州ハンティントン病ネットワークレジストリデータベース）でした。統一されたハンティントン疾患評価尺度（UHDR）のベースラインおよび縦方向の総機能能力、運動、認知、および行動スコアをホモ接合体とヘテロ接合体の間で比較しました。縦方向の混合効果モデルを使用して、4年間の追跡データを分析しました。ホモ接合体およびヘテロ接合体の短い対立遺伝子とより大きな対立遺伝子の長さと発症時の関連性を推定するために、回帰分析が適用されました。 結果：平均年齢55.1±14.1歳、28個のホモ接合体（0.3％）および10,893（99.7％）のヘテロ接合体のHD（5,777人の女性[52.9％]および5,138人の男性[47.0％]）の10,921人の参加者のうち10,921人の参加者が特定されました。複数の比較を修正した後、ホモ接合体とヘテロ接合体は、発症時の年齢とUHDRSスコアと疾患の進行を示しました。多変量線形回帰分析では、ホモ接合体（P <0.0001）およびヘテロ接合体（P <0.0001）のHD発症での年齢の減少の最も長い対立遺伝子が最も寄与する要因でした。 結論：HTT遺伝子の両方の対立遺伝子でのCAGリピート拡張はまれです。発症時代、HD表現型、および疾患の進行は、ホモ接合体とヘテロ接合体の間で有意な差はなく、変異タンパク質に同様の効果を示しています。 証拠の分類：この研究は、ヘテロ接合体と比較してホモ接合体では、発症時代、運動表現型と運動衰退の速度、および症状と徴候の進行が類似しているというクラスIIの証拠を提供します。

OBJECTIVE: Because patients homozygous for Huntington disease (HD) receive the gain-of-function mutation in a double dose, one would expect a more toxic effect in homozygotes than in heterozygotes. Our aim was to investigate the phenotypic differences between homozygotes with both alleles ≥36 CAG repeats and heterozygotes with 1 allele ≥36 CAG repeats. METHODS: This was an international, longitudinal, case-control study (European Huntington's Disease Network Registry database). Baseline and longitudinal total functional capacity, motor, cognitive, and behavioral scores of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) were compared between homozygotes and heterozygotes. Four-year follow-up data were analyzed using longitudinal mixed-effects models. To estimate the association of age at onset with the length of the shorter and larger allele in homozygotes and heterozygotes, regression analysis was applied. RESULTS: Of 10,921 participants with HD (5,777 female [52.9%] and 5,138 male [47.0%]) with a mean age of 55.1 ± 14.1 years, 28 homozygotes (0.3%) and 10,893 (99.7%) heterozygotes were identified. After correcting for multiple comparisons, homozygotes and heterozygotes had similar age at onset and UHDRS scores and disease progression. In the multivariate linear regression analysis, the longer allele was the most contributing factor to decreased age at HD onset in the homozygotes (p < 0.0001) and heterozygotes (p < 0.0001). CONCLUSIONS: CAG repeat expansion on both alleles of the HTT gene is infrequent. Age at onset, HD phenotype, and disease progression do not significantly differ between homozygotes and heterozygotes, indicating similar effect on the mutant protein. CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class II evidence that age at onset, the motor phenotype and rate of motor decline, and symptoms and signs progression is similar in homozygotes compared to heterozygotes.