喘息における小さな気道機能障害の関連性と範囲の調査（アトランティス）：前向きコホート研究のベースラインデータ

背景：小さな気道機能障害（SAD）は喘息でよく認識されていますが、喘息の重症度と制御におけるその役割は不明です。この研究の目的は、喘息患者のバイオマーカー、生理学的検査、イメージングマーカーの組み合わせを評価することを評価することを目的としています。 方法：多国籍の将来のコホート研究（喘息への小さな気道関与の評価の評価[アトランティス]研究）のこのベースライン評価では、一般的な慣行から喘息（喘息の重症度段階1-5のグローバルイニシアチブとして定義されている）の有無にかかわらず参加者を募集しました。、胸部医師のデータベース、および9か国（ブラジル、中国、ドイツ、イタリア、スペイン、オランダ、英国、米国、カナダ）の29の中心にある広告。すべての参加者は18〜65歳であり、喘息の参加者は、胸部医師によって確認された6か月以上前に喘息の臨床診断を受けていました。この診断には、ベースラインまたは過去5年間の客観的な証拠によるサポートが必要でした。これは、メタコリンに対する気道陽性の過敏性、陽性可逆性（FEV1≥12％および30分以内の変化の変化）で400μgの治療後の変化）である可能性があります。スペーサーの有無にかかわらず、メーター用量の吸入器中のサルブタモール、20％以上（7日間で測定）のピーク呼気流のばらつき、またはサイクル（例：4週間）の維持抗アンマの治療後の可逆性を記録しました。包含基準では、患者がベースラインの8週間以上安定して安定した喘息治療（いわゆるレスキューβ2アゴニストを含む）で安定した喘息をベースラインで安定して、最大10パック年間スモークしていたことも要求しました。彼らの生涯。コントロールグループの参加者は広告によって募集されました。これらの参加者は18〜65歳で、喘息または慢性閉塞性肺疾患、正常な肺活量測定、正常な気道応答性と互換性のある呼吸症状がなく、最大10パック年間スモークしていました。すべての参加者を、スパイロメトリー、身体プレチスモグラフィー、インパルスオシロメトリー、複数の呼吸窒素ウォッシュアウト、CT（選択された参加者）、喘息コントロール、喘息関連の生活の質（両方とも喘息のみの参加者）、および健康状態に関するアンケートを評価しました。喘息の参加者に構造方程式モデリングを適用して、すべての生理学的およびCT変数のSADへの寄与を評価し、そこから臨床的SADおよびCT SADスコアを定義しました。次に、喘息の患者をモデルベースのクラスタリングでSADグループに分類し、過去1年間の喘息の重症度、コントロール、およびヘルスケアの使用をSADスコアとSADグループによって比較しました。この試験は、ClinicalTrials.gov、番号NCT02123667に登録されています。 調査結果：2014年6月30日から2017年3月3日の間に、喘息と99人のコントロール参加者を備えた773人の参加者を募集して評価しました。すべての生理学的測定は、構造方程式モデリング分析により、臨床SADモデルに貢献しました。喘息でのSADの有病率は、使用された尺度に依存していました。Acinar気道換気不均一性（SACIN）に関連するSADの最低の有病率は、最も末梢、エイシナー、または腺外気道の換気の不均一性を反映する複数の呼吸窒素ウォッシュアウトによって決定される結果です。小型から中型の気道の機能障害を評価するために使用されたインパルスオシロメトリーとスピロメトリの結果は、臨床的なSADスコアに最も寄与し、2つの悲しいグループ間で異なっていました。臨床SADグループ1（n = 452）の参加者は、グループ2よりも穏やかなSADを持ち、参加者を制御するために同等の複数の呼吸窒素ウォッシュアウトサッキンを持っていました。臨床SADグループ2の参加者（n = 312）は、グループ1、特にインパルス振動測定と肺活量測定測定と比較して異常な生理学的SAD結果を抱えており、グループ2の参加者もより深刻な喘息を患っていました（喘息の制御、治療、悪化、および悪化に関してグループ1よりも生活の質）は、グループ2よりも臨床的なSADスコアが高かった（より深刻なSADを示している）。グループ1よりも高いものであり、これらのスコアは喘息の制御、重症度、および悪化に関連していることがわかりました。臨床的なSADとCT SADスコアの間に相関関係は見つかりませんでした。 解釈：SADは、肺活量測定、身体プレチスモグラフィ、インパルスオシロメトリー、複数の呼吸窒素ウォッシュアウトなどの生理学的検査の組み合わせによって直接的または間接的に捕捉される可能性が高い喘息の複雑で静かな署名です。喘息のすべての重症度を持つ患者には悲しいことが存在しますが、重度の疾患では特に一般的です。衝動発振測定とスピロメトリを使用することによる2つのグループ（より穏やかでより重度のグループ）へのSADの臨床分類は、ジーナの重症度段階、喘息制御、生活の質、および悪化との関連を考えると意味があります。 資金調達：Chiesi Farmaceutici Spa。

BACKGROUND: Small airways dysfunction (SAD) is well recognised in asthma, yet its role in the severity and control of asthma is unclear. This study aimed to assess which combination of biomarkers, physiological tests, and imaging markers best measure the presence and extent of SAD in patients with asthma. METHODS: In this baseline assessment of a multinational prospective cohort study (the Assessment of Small Airways Involvement in Asthma [ATLANTIS] study), we recruited participants with and without asthma (defined as Global Initiative for Asthma severity stages 1-5) from general practices, the databases of chest physicians, and advertisements at 29 centres across nine countries (Brazil, China, Germany, Italy, Spain, the Netherlands, the UK, the USA, and Canada). All participants were aged 18-65 years, and participants with asthma had received a clinical diagnosis of asthma more than 6 months ago that had been confirmed by a chest physician. This diagnosis required support by objective evidence at baseline or during the past 5 years, which could be: positive airway hyperresponsiveness to methacholine, positive reversibility (a change in FEV1 ≥12% and ≥200 mL within 30 min) after treatment with 400 μg of salbutamol in a metered-dose inhaler with or without a spacer, variability in peak expiratory flow of more than 20% (measured over 7 days), or documented reversibility after a cycle (eg, 4 weeks) of maintenance anti-asthma treatment. The inclusion criteria also required that patients had stable asthma on any previous regular asthma treatment (including so-called rescue β2-agonists alone) at a stable dose for more than 8 weeks before baseline and had smoked for a maximum of 10 pack-years in their lifetime. Control group participants were recruited by advertisements; these participants were aged 18-65 years, had no respiratory symptoms compatible with asthma or chronic obstructive pulmonary disease, normal spirometry, and normal airways responsiveness, and had smoked for a maximum of 10 pack-years. We assessed all participants with spirometry, body plethysmography, impulse oscillometry, multiple breath nitrogen washout, CT (in selected participants), and questionnaires about asthma control, asthma-related quality of life (both in participants with asthma only), and health status. We applied structural equation modelling in participants with asthma to assess the contribution of all physiological and CT variables to SAD, from which we defined clinical SAD and CT SAD scores. We then classified patients with asthma into SAD groups with model-based clustering, and we compared asthma severity, control, and health-care use during the past year by SAD score and by SAD group. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02123667. FINDINGS: Between June 30, 2014, and March 3, 2017, we recruited and evaluated 773 participants with asthma and 99 control participants. All physiological measures contributed to the clinical SAD model with the structural equation modelling analysis. The prevalence of SAD in asthma was dependent on the measure used; we found the lowest prevalence of SAD associated with acinar airway ventilation heterogeneity (Sacin), an outcome determined by multiple breath nitrogen washout that reflects ventilation heterogeneity in the most peripheral, pre-acinar or acinar airways. Impulse oscillometry and spirometry results, which were used to assess dysfunction of small-sized to mid-sized airways, contributed most to the clinical SAD score and differed between the two SAD groups. Participants in clinical SAD group 1 (n=452) had milder SAD than group 2 and comparable multiple breath nitrogen washout Sacin to control participants. Participants in clinical SAD group 2 (n=312) had abnormal physiological SAD results relative to group 1, particularly their impulse oscillometry and spirometry measurements, and group 2 participants also had more severe asthma (with regard to asthma control, treatments, exacerbations, and quality of life) than group 1. Clinical SAD scores were higher (indicating more severe SAD) in group 2 than group 1, and we found that these scores were related to asthma control, severity, and exacerbations. We found no correlation between clinical SAD and CT SAD scores. INTERPRETATION: SAD is a complex and silent signature of asthma that is likely to be directly or indirectly captured by combinations of physiological tests, such as spirometry, body plethysmography, impulse oscillometry, and multiple breath nitrogen washout. SAD is present across patients with all severities of asthma, but it is particularly prevalent in severe disease. The clinical classification of SAD into two groups (a milder and a more severe group) by use of impulse oscillometry and spirometry, which are easy to use, is meaningful given its association with GINA severity stages, asthma control, quality of life, and exacerbations. FUNDING: Chiesi Farmaceutici SpA.