ミトフシンのバランスを復元すると、シャルコット・マリー・トゥースタイプ2Aモデルの軸索変性が防止されます

Mitofusin-2（MFN2）は、ほとんどの組織でミトコンドリアのダイナミクスで極めて重要な役割を果たすミトコンドリア外膜タンパク質ですが、MFN2の突然変異は、主に神経系に影響を与えます。CMT2Aのトランスジェニックマウスモデルを生成しました。これは、重度の早期発症視力喪失と神経学的欠損、細胞体損失のない軸索変性、断片化されたミトコンドリアの細胞質および軸索の蓄積を生成しました。ミトコンドリア凝集体はマイトファジーに標識されましたが、変異体MFN2はパーキン媒介分解を阻害しませんでしたが、代わりに、ニューロンで発生するように、MFN1が低レベルの場合にのみミトコンドリア融合に支配的な悪影響を及ぼしました。最後に、トランスジェニックアプローチを使用して、in vivoで神経系のMFN1のレベルを増強すると、変異MFN2R94Q発現マウスのすべての表現型が救助されることがわかりました。これらのデータは、MFN1/MFN2比がCMT2Aの組織特異性の重要な決定要因であり、神経系でのMFN1の増強が疾患の実行可能な治療戦略であることを示していることを示しています。

Mitofusin-2 (MFN2) is a mitochondrial outer-membrane protein that plays a pivotal role in mitochondrial dynamics in most tissues, yet mutations in MFN2, which cause Charcot-Marie-Tooth disease type 2A (CMT2A), primarily affect the nervous system. We generated a transgenic mouse model of CMT2A that developed severe early onset vision loss and neurological deficits, axonal degeneration without cell body loss, and cytoplasmic and axonal accumulations of fragmented mitochondria. While mitochondrial aggregates were labeled for mitophagy, mutant MFN2 did not inhibit Parkin-mediated degradation, but instead had a dominant negative effect on mitochondrial fusion only when MFN1 was at low levels, as occurs in neurons. Finally, using a transgenic approach, we found that augmenting the level of MFN1 in the nervous system in vivo rescued all phenotypes in mutant MFN2R94Q-expressing mice. These data demonstrate that the MFN1/MFN2 ratio is a key determinant of tissue specificity in CMT2A and indicate that augmentation of MFN1 in the nervous system is a viable therapeutic strategy for the disease.