異常なFGFRシグナル伝達は、ER+乳がんにおけるCDK4/6阻害剤に対する耐性を媒介します

CDK4/6阻害剤リボシクリブとフルベストラントで処理したMCF-7細胞のORFキノムスクリーンを使用して、FGFR1を薬剤耐性のメカニズムとして特定しました。FGFR1増幅/ER+乳がん細胞およびFGFR1を導入したMCF-7細胞は、フルベストラント±リボシクリブまたはパルボシクリブに耐性がありました。この耐性は、FGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）ルシタニブで処理することにより廃止されました。fgfr tki erdafitinibをパルボシクリブ/fulvestrantに添加して、FGFR1増幅/ER+患者由来-XENOMPの完全な応答を誘導しました。CDK4/6阻害剤の進行後の34人の患者における循環腫瘍DNA（CTDNA）の次世代シーケンスにより、14/34（41％）の進行後標本でのFGFR1/2増幅または活性化変異が同定されました。最後に、Ribociclibの登録試験であるMonaleesa-2に登録された患者のCtDNAは、FGFR1増幅患者が野生型FGFR1患者と比較してより短い進行の生存を示すことを示しました。したがって、ER、CDK4/6、およびFGFR拮抗薬の組み合わせを使用した試験では、FGFR経路の変化を伴う乳がんを考慮する必要があることを提案します。

Using an ORF kinome screen in MCF-7 cells treated with the CDK4/6 inhibitor ribociclib plus fulvestrant, we identified FGFR1 as a mechanism of drug resistance. FGFR1-amplified/ER+ breast cancer cells and MCF-7 cells transduced with FGFR1 were resistant to fulvestrant ± ribociclib or palbociclib. This resistance was abrogated by treatment with the FGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) lucitanib. Addition of the FGFR TKI erdafitinib to palbociclib/fulvestrant induced complete responses of FGFR1-amplified/ER+ patient-derived-xenografts. Next generation sequencing of circulating tumor DNA (ctDNA) in 34 patients after progression on CDK4/6 inhibitors identified FGFR1/2 amplification or activating mutations in 14/34 (41%) post-progression specimens. Finally, ctDNA from patients enrolled in MONALEESA-2, the registration trial of ribociclib, showed that patients with FGFR1 amplification exhibited a shorter progression-free survival compared to patients with wild type FGFR1. Thus, we propose breast cancers with FGFR pathway alterations should be considered for trials using combinations of ER, CDK4/6 and FGFR antagonists.