Cernunnos/XLF欠乏症は、マウスの次の最適V（D）J組換えとリンパの発達障害をもたらします

XLF/Cernunnosは、in vivoおよびin vitroでのV（d）J組換えに不可欠ではないという意味で、非同性エンド結合（NHEJ）DNA二重鎖切断（DSB）修復経路の中核要因の中でユニークです。SCID表現型を示す他のNHEJ欠損マウスとは異なり、XLF - / - マウスは、中程度のBおよびT細胞リンパ球減少症、胸腺の細胞性の低下、およびP53依存性に関連する特徴的なTCRαレパートリーバイアスを伴うユニークな免疫表現型を示します。CD4+ CD8+ DP胸腺細胞のアポトーシス。ここでは、XLF - / - マウス免疫表現型を徹底的に分析し、それがDP段階に特異的に関連しているが、陽性選択中のMHC駆動型の抗原提示とT細胞活性化とは無関係であることを示しました。代わりに、V（d）jの組換えがin vivoのXLF - / - マウスでは従属しており、胸腺に不安定なDSBの存在によって例示されることを示します。これにより、キーV（d）J組換え依存段階でB-rimphytetesとT-リンパ球の両方の中程度の発達遅延が生じます。さらに、サブ効率のV（d）J組換え波は、TCRαの再配列中に蓄積し、遠位VαおよびJαの再配列の喪失を伴う典型的なTCRαレパートリーバイアスを引き起こします。

Xlf/Cernunnos is unique among the core factors of the non-homologous end joining (NHEJ) DNA double strand breaks (DSBs) repair pathway, in the sense that it is not essential for V(D)J recombination in vivo and in vitro. Unlike other NHEJ deficient mice showing a SCID phenotype, Xlf-/- mice present a unique immune phenotype with a moderate B- and T-cell lymphopenia, a decreased cellularity in the thymus, and a characteristic TCRα repertoire bias associated with the P53-dependent apoptosis of CD4+CD8+ DP thymocytes. Here, we thoroughly analyzed Xlf-/- mice immune phenotype and showed that it is specifically related to the DP stage but independent of the MHC-driven antigen presentation and T-cell activation during positive selection. Instead, we show that V(D)J recombination is subefficient in Xlf-/- mice in vivo, exemplified by the presence of unrepaired DSBs in the thymus. This results in a moderate developmental delay of both B- and T-lymphocytes at key V(D)J recombination dependent stages. Furthermore, subefficient V(D)J recombination waves are accumulating during TCRα rearrangement, causing the typical TCRα repertoire bias with loss of distal Vα and Jα rearrangements.