Vu0810464、非尿素Gタンパク質依存性内向きの整流K+（KIR 3/GIRK）チャネルアクティベーターは、ニューロンKIR 3チャネルの選択性の向上を示し、マウスのストレス誘発性温熱療法を低下させます

背景と目的：Gタンパク質依存性内向きに整流されたK+（KIR 3）チャネルは、興奮性細胞の活性を緩和し、神経障害と心臓不整脈に関係しています。ほとんどのニューロンKIR 3チャネルは、KIR 3.1およびKIR 3.2サブタイプで構成され、心臓KIR 3チャネルはKIR 3.1とKIR 3.4サブタイプで構成されています。以前は、尿素含有KIR 3チャネルアクティベーターのファミリーを特定していましたが、これらの分子は、KIR 3.1/3.4チャネルと比較して、KIR 3.1/3.2の最適ではない薬物動態特性と適度な選択性を示しています。ここでは、ナノモルの効力をKIR 3.1/3.2アクティベーターとして表示し、ニューロンKIR 3チャネルの選択性の改善、脳の浸透の改善を示す非尿素活性化因子VU0810464を特徴付けます。 実験的アプローチ：全細胞電気生理学を使用して、ニューロンのVU0810464の有効性と効力、およびニューロンおよび心臓KIR 3チャネルサブタイプのVU0810464の選択性を測定しました。ストレス誘発性温熱症および上昇した迷路パラダイムでin vivoでVU0810464をテストしました。KIR 3.1を含むKIR 3チャネルのプロトタイプ活性化因子であるML297との並列研究を実施して、直接比較を可能にしました。 主な結果：VU0810464およびML297は、ニューロンKIR 3チャネルアクティベーターとして同等の有効性と効力を示しましたが、VU0810464はニューロンKIR 3チャネルの方が選択的でした。ML297と同様に、VU0810464は、マウスでKIR 3依存的にストレス誘発性温熱療法を減少させました。ML297は、VU0810464ではなく、高度化されたプラス迷路テストで評価されているように、不安関連の行動を減少させました。 結論と意味：VU0810464は、KIR 3.1/3.2チャネルの選択性が向上したKIR 3チャネルアクティベーターの新しいクラスを表します。VU0810464は、KIR 3.1/3.2の複雑な行動へのチャネルの寄与を調べ、KIR 3チャネル依存性操作が神経障害を治療する可能性を調査するのに役立つ場合があります。

BACKGROUND AND PURPOSE: G protein-gated inwardly rectifying K+ (Kir 3) channels moderate the activity of excitable cells and have been implicated in neurological disorders and cardiac arrhythmias. Most neuronal Kir 3 channels consist of Kir 3.1 and Kir 3.2 subtypes, while cardiac Kir 3 channels consist of Kir 3.1 and Kir 3.4 subtypes. Previously, we identified a family of urea-containing Kir 3 channel activators, but these molecules exhibit suboptimal pharmacokinetic properties and modest selectivity for Kir 3.1/3.2 relative to Kir 3.1/3.4 channels. Here, we characterize a non-urea activator, VU0810464, which displays nanomolar potency as a Kir 3.1/3.2 activator, improved selectivity for neuronal Kir 3 channels, and improved brain penetration. EXPERIMENTAL APPROACH: We used whole-cell electrophysiology to measure the efficacy and potency of VU0810464 in neurons and the selectivity of VU0810464 for neuronal and cardiac Kir 3 channel subtypes. We tested VU0810464 in vivo in stress-induced hyperthermia and elevated plus maze paradigms. Parallel studies with ML297, the prototypical activator of Kir 3.1-containing Kir 3 channels, were performed to permit direct comparisons. KEY RESULTS: VU0810464 and ML297 exhibited comparable efficacy and potency as neuronal Kir 3 channel activators, but VU0810464 was more selective for neuronal Kir 3 channels. VU0810464, like ML297, reduced stress-induced hyperthermia in a Kir 3-dependent manner in mice. ML297, but not VU0810464, decreased anxiety-related behaviour as assessed with the elevated plus maze test. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: VU0810464 represents a new class of Kir 3 channel activator with enhanced selectivity for Kir 3.1/3.2 channels. VU0810464 may be useful for examining Kir 3.1/3.2 channel contributions to complex behaviours and for probing the potential of Kir 3 channel-dependent manipulations to treat neurological disorders.