新生児段階でのネジル化の一時的な阻害は、可逆的な心筋症を呼び起こし、心臓をイソプロテレノール誘発性心不全の素因とします

周産期（早産など）の変化は、成人の健康と病気、特に心血管系に関連しています。ユビキチン様タンパク質NEDD8がタンパク質基質に共役する新しい翻訳後修飾であるネジル化は、胚性心臓チャンバーの成熟を調節する重要なメカニズムとして浮上しています。ただし、分娩後の心臓発達におけるネジル化の重要性は調査されていません。ここでは、ネジル化の一時的な出生後阻害が、新生児および成体の心臓の構造と機能に即時かつ長期にわたって影響を与えるかどうかを判断することを目指しました。Sprague-Dawley Pupには、出生後の日（P）1、3、および5で、特定のネジル化阻害剤であるMLN4924（MLN）の3つの腹腔内注射が行われました。心臓の構造と機能は、老化中および2週間のイソプロテレノール（ISOIO）中に一時的に評価されました。）成人期の注入。MLN治療により、新生児心臓のネジル化タンパク質がわずかに減少しました。MLN処理ラットは、心筋細胞の増殖を大幅に減少させたP7によって心肥大と機能障害を発症しました。3か月の年齢で、MLN処理ラットで心収縮機能が回復しましたが、MLN処理の心臓は肥大性表現型を示しました。ISO注入は、コントロールラットの心臓収縮性を損なうことなく代償性心肥大を引き起こしましたが、MLN処理ラットは同様の程度の肥大を示し、心室壁の薄化、チャンバー拡張、および駆出断片の減少と同様に、急速に進行し、駆動の断片が減少しました。心臓リモデリング。我々の発見は、出生後の心臓の発達にはネジル化が必要であり、発達中のネジル化の摂動により、ストレス条件下での心不全の素因となることが示唆されています。新しく注目に値する私たちの研究は、ネジル化の周産期摂動が心筋症を誘発し、出生後の心臓の発達を損ない、カテコールアミン誘発性心機能障害に対する感受性を増加させることを示しています。この結果は、出生後の心臓成熟における以前に評価されていなかったネジル化の役割を明らかにし、特に妊娠中の女性や前症状において、Neddylationを修正するMLN4924（Pevonedistat）および他の薬剤の潜在的な心毒性の綿密な監視を求めています。

Alterations in perinatal conditions (such as preterm birth) is linked to adult health and disease, in particular, the cardiovascular system. Neddylation, a novel posttranslational modification through which the ubiquitin-like protein NEDD8 is conjugated to protein substrates, has emerged as an important mechanism regulating embryonic cardiac chamber maturation. However, the importance of neddylation in postpartum cardiac development has not been investigated. Here, we aimed to determine whether transient, postnatal inhibition of neddylation has immediate and prolonged impact on the structure and function of the neonatal and adult hearts. Sprague-Dawley pups were given three intraperitoneal injections of MLN4924 (MLN), a specific neddylation inhibitor, at postnatal days (P)1, 3, and 5. Cardiac structure and function were temporally assessed during aging and after 2 wk of isoproterenol (ISO) infusion in adulthood. MLN treatment resulted in modest reduction of neddylated proteins in neonatal hearts. The MLN-treated rats developed cardiac hypertrophy and dysfunction by P7, which was accompanied by significantly reduced cardiomyocyte proliferation. At 3 mo of age, cardiac contractile function was restored in MLN-treated rats, but MLN-treated hearts displayed hypertrophic phenotype. Whereas ISO infusion triggered compensatory cardiac hypertrophy without impairing cardiac contractility in the control rats, the MLN-treated rats displayed a similar degree of hypertrophy, which quickly progressed to decompensation with ventricular wall thinning, chamber dilatation, and reduced ejection fraction as well as exacerbated pathological cardiac remodeling. Our findings suggest that neddylation is required for postnatal cardiac development and that perturbation of neddylation during development predisposes adult hearts to cardiac failure under stress conditions. NEW & NOTEWORTHY Our study demonstrates that perinatal perturbation of neddylation induces cardiomyopathy, impairs postnatal cardiac development, and increases susceptibility to catecholamine-induced cardiac dysfunction. The results reveal a previously unappreciated role of neddylation in postnatal cardiac maturation and call for close monitoring for the potential cardiotoxicity of MLN4924 (pevonedistat) and other agents that modify neddylation, especially in pregnant women and preadolescents.