CSF1受容体阻害剤Pexidartinib（PLX3397）は、マウスのグルコース恒常性に影響を与えることなく、組織マクロファージレベルを低下させます

背景と目的：肥満における過剰な脂肪組織マクロファージの蓄積は、グルコース恒常性を損ない、インスリン抵抗性を促進する炎症反応の媒介に関係しています。コロニー刺激因子1（CSF1）はマクロファージの分化を制御し、ここでは、脂肪組織マクロファージレベルに対するCSF1受容体阻害剤PLX3397の効果を決定し、マウスのグルコース恒常性への影響を理解しようとしました。 方法：10週齢のマウスを10週間チャウまたは高脂肪食を与えた後、3週間、2日ごとに経口省（50 mg/kg）を介してPLX3397で処理し、その後のグルコース耐性、インスリンのモニタリング脂肪組織免疫細胞の感度と評価。 結果：PLX3397治療は、総骨髄細胞レベルに影響を与えることなく、チャウと高脂肪食の両方の脂肪組織のマクロファージ数を大幅に減らしました。それにもかかわらず、PLX3397はグルコースの恒常性を大きく変化させず、内臓脂肪サイトカイン発現の高脂肪食誘発性の増加（IL-6およびTNFA）に影響を与えず、ストレスキナーゼJNKおよびERKおよびマクロファージの分極化のリン酸化に限られた影響を及ぼしました。。 結論：我々の結果は、高脂肪食によって誘導される脂肪組織のマクロファージ浸潤は、全身のグルコース恒常性の障害の引き金ではない可能性があり、抗CSF1治療はインスリン耐性の治療として有用ではないことを示しています。

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Excessive adipose tissue macrophage accumulation in obesity has been implicated in mediating inflammatory responses that impair glucose homeostasis and promote insulin resistance. Colony-stimulating factor 1 (CSF1) controls macrophage differentiation, and here we sought to determine the effect of a CSF1 receptor inhibitor, PLX3397, on adipose tissue macrophage levels and understand the impact on glucose homeostasis in mice. METHODS: A Ten-week-old mice were fed a chow or high-fat diet for 10 weeks and then treated with PLX3397 via oral gavage (50 mg/kg) every second day for 3 weeks, with subsequent monitoring of glucose tolerance, insulin sensitivity and assessment of adipose tissue immune cells. RESULTS: PLX3397 treatment substantially reduced macrophage numbers in adipose tissue of both chow and high-fat diet fed mice without affecting total myeloid cell levels. Despite this, PLX3397 did not greatly alter glucose homeostasis, did not affect high-fat diet-induced increases in visceral fat cytokine expression (Il-6 and Tnfa) and had limited effect on the phosphorylation of the stress kinases JNK and ERK and macrophage polarization. CONCLUSIONS: Our results indicate that macrophage infiltration of adipose tissue induced by a high-fat diet may not be the trigger for impairments in whole body glucose homeostasis, and that anti-CSF1 therapies are not likely to be useful as treatments for insulin resistance.