ディディミン、食事の柑橘類フラボノイドは抗糖尿病合併症を示し、インスリン耐性HepG2細胞のPI3K/AKTシグナル伝達経路の活性化によりグルコースの取り込みを促進します

ディディミンは、さまざまな柑橘類に見られる天然に発生する経口活性フラボノイドグリコシド（イソサクラネチン7-O-ルチノシド）であり、以前は抗癌、抗酸化、抗酸化、抗精神病性、神経抑制、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症、炎症性、心血管。しかし、これまでの糖尿病性の可能性に関する報告はありませんでした。したがって、α-グルコシダーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）、ラットレンズアルドースレダクターゼ（RLAR）、ヒト再結合AR（HRAR）、および進行糖化エンドラクト（年齢）の阻害を介して、ディディミンの抗糖尿病性の可能性を評価しました。形成阻害アッセイ。ディディミンは、対応するアッセイでPTP1B、α-グルコシダーゼ、HRAR、RLAR、および年齢を強く阻害しました。運動学的研究により、ジディミンはα-グルコシダーゼとHRARに対する混合型阻害を示したが、PTP1BとRLARを競合的に阻害したことが明らかになりました。インディミンのドッキングシミュレーションは、HRAR、RLAR、PTP1B、およびα-グルコシダーゼの結合ポケットのマイナス結合エネルギーと残留物に近接していることを示しており、ジディンがこれらの酵素の活性部位に向かって高い親和性と緊密な結合能力を示しています。さらに、インスリン耐性HepG2細胞におけるディディミンの抗糖尿病効果の根底にある分子メカニズムも調べ、グルコースの取り込みを有意に増加させ、インスリン耐性HepG2細胞におけるPTP1bの発現を減少させました。さらに、ディディミンは、チロシン895でのリン酸化を増加させることにより、インスリン受容体基質（IRS）-1を活性化し、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）、AKT、およびグリコーゲン合成酵素-3（GSK-3）のリン酸化を強化しました。興味深いことに、ディディミンは、グルコノン形成に関与し、グルコース産生の減少につながる2つの重要な酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼとグルコース6-ホスファターゼの発現を減少させました。本研究の結果は、糖尿病の治療および糖尿病関連合併症のための複数の標的指向の治療法を開発するのにジディミンが有用であることを明確に実証した。

Didymin is a naturally occurring orally active flavonoid glycoside (isosakuranetin 7-O-rutinoside) found in various citrus fruits, which has been previously reported to possess a wide variety of pharmacological activities including anticancer, antioxidant, antinociceptive, neuroprotective, hepatoprotective, inflammatory, and cardiovascular. However, there have not been any reports concerning its anti-diabetic potential until now. Therefore, we evaluated the anti-diabetic potential of didymin via inhibition of α-glucosidase, protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B), rat lens aldose reductase (RLAR), human recombinant AR (HRAR), and advanced glycation end-product (AGE) formation inhibitory assays. Didymin strongly inhibited PTP1B, α-glucosidase, HRAR, RLAR, and AGE in the corresponding assays. Kinetic study revealed that didymin exhibited a mixed type inhibition against α-glucosidase and HRAR, while it competitively inhibited PTP1B and RLAR. Docking simulations of didymin demonstrated negative binding energies and close proximity to residues in the binding pocket of HRAR, RLAR, PTP1B and α-glucosidase, indicating that didymin have high affinity and tight binding capacity towards the active site of these enzymes. Furthermore, we also examined the molecular mechanisms underlying the anti-diabetic effects of didymin in insulin-resistant HepG2 cells which significantly increased glucose uptake and decreased the expression of PTP1B in insulin-resistant HepG2 cells. In addition, didymin activated insulin receptor substrate (IRS)-1 by increasing phosphorylation at tyrosine 895 and enhanced the phosphorylations of phosphoinositide 3-kinase (PI3K), Akt, and glycogen synthasekinase-3(GSK-3). Interestingly, didymin reduced the expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase and glucose 6-phosphatase, two key enzymes involved in the gluconeogenesis and leading to a diminished glucose production. The results of the present study clearly demonstrated that didymin will be useful for developing multiple target-oriented therapeutic modalities for treatment of diabetes, and diabetes-associated complications.