骨髄由来のサプレッサー細胞の人身売買を阻害すると、T細胞免疫療法が強化されます

腫瘍への骨髄由来の抑制細胞（MDSC）の動員は、癌の局所免疫抑制を誘発します。ここでは、CXCR1およびCXCR2の経口バイオアベイル小分子阻害剤であるSX-682が腫瘍MDSCの動員をブロックし、複数の形態の免疫療法に従ってT細胞の活性化と抗腫瘍免疫を強化できるかどうかを評価しました。CXCR2+好中球MDSC（PMN-MDSC）は、経口および肺症状癌内の最も豊富な骨髄細胞サブセットでした。PMN-MDSCは、マクロファージと比較して標的の腫瘍浸潤リンパ球殺害のより大きな抑制を示しました。SX-682は、CXCR2リガンド発現を変更せずにPMN-MDSCの人身売買を有意に阻害しました。CXCR1+マクロファージの人身売買は、おそらくCSF1Rの共発現のために変更されていませんでした。PMN-MDSC腫瘍浸潤の減少は、内因性または採用されたT細胞の蓄積の強化と相関していました。したがって、腫瘍の成長阻害またはプログラムされた死軸（PD軸）免疫チェックポイント遮断または養子細胞移動後の確立された腫瘍拒絶の速度は、SX-682との組み合わせで増強されました。腫瘍細胞でのCXCR1/2発現にもかかわらず、SX-682はこれらの癌モデルに直接的な抗腫瘍効果がほとんどないように見えました。これらのデータは、腫瘍浸潤CXCR2+ PMN-MDSCがPD軸免疫チェックポイント遮断と養子縁動物T細胞移動療法の両方に続く最適な反応を防ぐ可能性があることを示唆しています。SX-682によるPMN-MDSCの人身売買の廃止は、T細胞ベースの免疫療法効果を高め、MDSCに浸透した癌患者に有益である可能性があります。

Recruitment of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) into tumors induces local immunosuppression in carcinomas. Here, we assessed whether SX-682, an orally bioavailable small-molecule inhibitor of CXCR1 and CXCR2, could block tumor MDSC recruitment and enhance T cell activation and antitumor immunity following multiple forms of immunotherapy. CXCR2+ neutrophilic MDSCs (PMN-MDSCs) were the most abundant myeloid cell subset within oral and lung syngeneic carcinomas. PMN-MDSCs demonstrated greater suppression of tumor-infiltrating lymphocyte killing of targets compared with macrophages. SX-682 significantly inhibited trafficking of PMN-MDSCs without altering CXCR2 ligand expression. Trafficking of CXCR1+ macrophages was unaltered, possibly due to coexpression of CSF1R. Reduced PMN-MDSC tumor infiltration correlated with enhanced accumulation of endogenous or adoptively transferred T cells. Accordingly, tumor growth inhibition or the rate of established tumor rejection following programed death-axis (PD-axis) immune checkpoint blockade or adoptive cell transfer of engineered T cells was enhanced in combination with SX-682. Despite CXCR1/2 expression on tumor cells, SX-682 appeared to have little direct antitumor effect on these carcinoma models. These data suggest that tumor-infiltrating CXCR2+ PMN-MDSCs may prevent optimal responses following both PD-axis immune checkpoint blockade and adoptive T cell transfer therapy. Abrogation of PMN-MDSC trafficking with SX-682 enhances T cell-based immunotherapeutic efficacy and may be of benefit to patients with MDSC-infiltrated cancers.