クラス1、2、および3つのBRAF変化した転移性結腸直腸癌：詳細な臨床的、病理学的、および分子特性評価

目的：BRAF変異は、RAS非依存性シグナル伝達をモノマー（クラス1-V600E）または二量体（クラス2コドン597/601）として活性化することに分類され、キナーゼ活性障害（クラス3-コドン594/596）に依存します。。V600EBRAFで混乱した転移性結腸直腸癌（MCRC）の臨床的、病理学的、および分子的特徴はよく知られていますが、他の2つのクラスからは限られたデータが利用できます。 実験設計：BRAF（92クラス1、12クラス2、および13クラス3）の117人の患者からのデータが収集されました。合計540個のBRAF WT MCRCがコントロールとして含まれていました。IHCプロファイリングは、コンセンサス分子サブタイプ（CMS）、サイトケラチン7/20プロファイル、腫瘍浸潤リンパ球浸潤、およびBM1/BM2分類を決定するために実施されました。全生存率（OS）と無増悪生存は、Kaplan-Meierおよびログランクテストによって評価されました。 結果：クラス3 BRAFミューティングMCRCは、より頻繁に左側（p = 0.0028）、PN0（p = 0.0159）、およびクラス1と比較して腹膜転移なし（p = 0.0176）でしたが、クラス2の症例はクラス1と類似していました。OSのハザード比は、BRAF WTと比較して、クラス1の2.38 [95％信頼区間（CI）、1.61-3.54]、クラス2で1.90（95％CI、0.85-4.26）、0.93（95％CI、0.51-1.69）クラス3の場合（p <0.0001）。クラス2および3つの腫瘍はすべてCMS2-3に割り当てられました。CD3/CD8陽性リンパ球浸潤の中央値が、クラス3の症例と比較して、BRAF変異クラス2（P = 0.033）で観察されました。 結論：MCRCの3つのBRAF変異クラスに従って、異なる臨床的および病理学的特徴と結果データが初めて報告されました。そのような患者の近い将来、特定の標的治療戦略を特定する必要があります。

PURPOSE: BRAF mutations are grouped in activating RAS-independent signaling as monomers (class 1-V600E) or as dimers (class 2-codons 597/601), and RAS-dependent with impaired kinase activity (class 3-codons 594/596). Although clinical, pathologic, and molecular features of V600EBRAF-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) are well known, limited data are available from the two other classes. EXPERIMENTAL DESIGN: Data from 117 patients with BRAF (92 class 1, 12 class 2, and 13 class 3)-mutated mCRC were collected. A total of 540 BRAF wt mCRCs were included as control. IHC profiling was performed to determine the consensus molecular subtypes (CMS), cytokeratin 7/20 profiles, tumor-infiltrating lymphocyte infiltration, and BM1/BM2 categorization. Overall survival (OS) and progression-free survival were evaluated by Kaplan-Meier and log-rank test. RESULTS: Class 3 BRAF-mutated mCRC was more frequently left sided (P = 0.0028), pN0 (P = 0.0159), and without peritoneal metastases (P = 0.0176) compared with class 1, whereas class 2 cases were similar to class 1. Hazard ratio for OS, as compared with BRAF wt, was 2.38 [95% confidence interval (CI), 1.61-3.54] for class 1, 1.90 (95% CI, 0.85-4.26) for class 2, and 0.93 (95% CI, 0.51-1.69) for class 3 (P < 0.0001). Class 2 and 3 tumors were all assigned to CMS2-3. A higher median CD3/CD8-positive lymphocyte infiltration was observed in BRAF-mutated class 2 (P = 0.033) compared with class 3 cases. CONCLUSIONS: For the first time, different clinical and pathologic features and outcome data were reported according to the three BRAF mutation classes in mCRC. Specific targeted treatment strategies should be identified in the near future for such patients.