RhoAの内因性調節因子としてのAnnexina1の同定、および2型糖尿病の病態生理学と実験療法におけるその役割

アネキシンA1（ANXA1）は内因的に生成された抗炎症タンパク質であり、慢性炎症に関連する疾患の病態生理学に重要な役割を果たします。2型糖尿病の患者は、正常血糖症の被験者と比較すると、ANXA1の血漿レベルが増加していることを実証します。血漿ANNA1は、2型糖尿病患者の脂肪肝指数および血漿コレステロールの上昇と正の相関があり、異常な脂質取り扱いとANXA1の間のリンクを示唆しています。高脂肪食（HFD）誘発性インスリン抵抗性のマウスモデルを使用して、（a）Anxa1-/ - マウスを使用したHFD誘導インスリン抵抗性の病態生理学における内因性Anxa1の役割を調査しました。実験的糖尿病とその微小血管合併症の新しい治療アプローチとしてのHranxa1の。（1）HFDに与えられたANXA1 - / - マウスは、HFDを与えられたWTマウスと比較して、より重度の糖尿病性表現型（例えば、より重度の脂質異常症、インスリン耐性、肝症、およびタンパク症）を持っています。（2）HRANXA1をHFDに与えたWTマウスの治療により、インスリン抵抗性、肝症、タンパク尿の発生が減衰しました。ここでは、ANXA1 - / - マウスがRHOAを構成的に活性化したことを初めて示します。興味深いことに、ANXA1の組織発現を減少させた糖尿病マウスもRhoAを活性化しました。HFD-MICEのHRANXA1による治療は、ANXA1の組織レベルを回復し、RHOA活性を阻害し、AKT、GSK-3βおよび内皮原因一酸化窒素シンターゼ（ENOS）の活性をIRS-の再検知に復元しました。1シグナル伝達。さらに、ヒト肝細胞では、Anxa1が高血糖条件下でFPR2を活性化することにより、過剰なミトコンドリアプロトンリークから保護することを実証します。要約すると、我々のデータは、（a）ANXA1がRHOA活性の重要な調節因子であり、IRS-1シグナル伝達を回復し、（b）組換えヒトANXA1がT2Dおよび/またはその合併症の治療の新規候補を表す可能性があることを示唆しています。

Annexin A1 (ANXA1) is an endogenously produced anti-inflammatory protein, which plays an important role in the pathophysiology of diseases associated with chronic inflammation. We demonstrate that patients with type-2 diabetes have increased plasma levels of ANXA1 when compared to normoglycemic subjects. Plasma ANXA1 positively correlated with fatty liver index and elevated plasma cholesterol in patients with type-2 diabetes, suggesting a link between aberrant lipid handling, and ANXA1. Using a murine model of high fat diet (HFD)-induced insulin resistance, we then investigated (a) the role of endogenous ANXA1 in the pathophysiology of HFD-induced insulin resistance using ANXA1-/- mice, and (b) the potential use of hrANXA1 as a new therapeutic approach for experimental diabetes and its microvascular complications. We demonstrate that: (1) ANXA1-/- mice fed a HFD have a more severe diabetic phenotype (e.g., more severe dyslipidemia, insulin resistance, hepatosteatosis, and proteinuria) compared to WT mice fed a HFD; (2) treatment of WT-mice fed a HFD with hrANXA1 attenuated the development of insulin resistance, hepatosteatosis and proteinuria. We demonstrate here for the first time that ANXA1-/- mice have constitutively activated RhoA. Interestingly, diabetic mice, which have reduced tissue expression of ANXA1, also have activated RhoA. Treatment of HFD-mice with hrANXA1 restored tissue levels of ANXA1 and inhibited RhoA activity, which, in turn, resulted in restoration of the activities of Akt, GSK-3β and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) secondary to re-sensitization of IRS-1 signaling. We further demonstrate in human hepatocytes that ANXA1 protects against excessive mitochondrial proton leak by activating FPR2 under hyperglycaemic conditions. In summary, our data suggest that (a) ANXA1 is a key regulator of RhoA activity, which restores IRS-1 signal transduction and (b) recombinant human ANXA1 may represent a novel candidate for the treatment of T2D and/or its complications.