[NPM1高変異対立遺伝子の負担は、変異したNPM1のAML患者にとって不利な予後因子です]

目的：変異したNPM1（NPM1+AML）を伴う急性骨髄性白血病の成人患者の臨床的特徴、伴う遺伝子変異特性と予後因子を調査する。 方法：新たに診断された成人NPM1+AMLの73人の患者が選択されました。22の遺伝子の変異は第2世代シーケンスによって検出され、AMLの43の融合遺伝子がリアルタイム蛍光定量PCRによって検出されました。Kaplan-Meier生存曲線とCox多変量回帰分析を使用して、予後因子を研究しました。 結果：NPM1+AMLの73人の患者で合計74 npm1部位変異が検出されました。発生率は92.0％L287FS、2.7％Q289FSおよびW288FS、1.4％L258FSおよびQ289Hであり、そのうち1人の患者が2つのNPM1変異を持っていました。異なる突然変異部位は、NPM1+AMLの予後に影響を与えませんでした。NPM1バリアントアレル周波数（VAF）の中央値は35.4％（1.8％-56.6％）でした。38.4％の最上部の四分位に基づいて、患者はNPM1 VAF> 38.4％（NPM1Highaml）およびNPM1VAF≤38.4％（NPM1Lowaml）に分類されました。NPM1Lowamlと比較して、早期死亡率は統計的に有意に高く（33.3％対7.3％、P <0.05）、EFSの中央値（148 d、95％CI 58-238 D対372 D、95％CI 264-480 D）（P <0.01）およびOSの中央値（179 D 95％CI 6-352 D対444 D）（P <0.01）は、NPM1HIGH AMLで有意に短かった。NPM1+AMLの患者の87.7％で、合計126の遺伝子変異部位が検出されました。NRAS遺伝子変異を有する患者は、完全な寛解率（100％対58％）（P <0.05）およびより長いOS（320 d、95％CI 150-490 Dに達しません）（P <0.05）を示しました。43の融合遺伝子は、NPM1+AMLの73症例のうち65症例で検査され、すべての患者で融合遺伝子検査は陰性でした。多変量解析により、NPM1 VAF> 38.4％がEFSの独立した予後因子であることが示されました（HR = 3.1、95％CI 1.6-6.4、P <0.01）およびOS（HR = 3.0、95％CI 1.4-6.2、P <0.01）。 結論：AML患者のNPM1遺伝子変異はしばしば他の遺伝子変異を伴うが、融合遺伝子の共存はまれである。高いNPM1変異体対立遺伝子負荷は、変異したNPM1の成人AML患者にとって独立した予後因子です。

OBJECTIVE: To investigate the clinical features, accompanying gene mutation characteristics and prognostic factors of adult patients with acute myeloid leukemia with mutated NPM1 (NPM1+AML). METHODS: Seventy-three patients with newly diagnosed adult NPM1+AML were selected. The mutations of 22 genes were detected by second generation sequencing and 43 fusion genes of AML were detected by real-time fluorescent quantitative PCR. The Kaplan-Meier survival curve and Cox multivariate regression analysis were used to study the prognostic factors. RESULTS: A total of 74 NPM1 site mutations were detected in 73 patients with NPM1+AML. The incidence rates were 92.0% L287fs, 2.7% Q289fs and W288fs, 1.4% L258fs and Q289H, among which 1 patient had 2 NPM1 mutations; the different mutation sites had no effect on the prognosis of NPM1+AML. The median value of NPM1 variant allele frequency (VAF) was 35.4% (1.8%-56.6%). Based on the uppermost quartile of 38.4%, the patients were classified as NPM1 VAF>38.4% (NPM1highAML) and NPM1 VAF≤38.4% (NPM1lowAML). Compared with NPM1lowAML, the early mortality rate was statistically significantly higher (33.3% vs 7.3%, P<0.05), and median EFS (148 d，95%CI 58-238 d vs 372 d，95%CI 264-480 d) (P<0.01) and median OS (179 d 95%CI 6-352 d vs 444 d) (P<0.01) were significantly shorter in NPM1high AML. A total of 126 accompanying gene mutation sites were detected in 87.7% of patients with NPM1+AML. The patients with NRAS gene mutation displayed a higher rate of complete remission (100% vs 58%) (P<0.05) and longer median OS (not reached to 320 d, 95%CI 150-490 d) (P<0.05). The 43 fusion genes were examined in 65 out of 73 cases of NPM1+AML, and in all the patients the fusion gene test was negative. Multivariate analysis showed that NPM1 VAF>38.4% was an independent prognostic factor for EFS (HR=3.1, 95% CI 1.6-6.4, P<0.01) and OS (HR=3.0, 95% CI 1.4-6.2, P<0.01). CONCLUSION: The NPM1 gene mutation in AML patients often is accompanied by other gene mutations, while the coexistence of fusion genes is rare; high NPM1 mutant allele burden is an independent prognostic factor for adult AML patients with mutated NPM1.