サイドチェーンロータメリの変化とバックボーンダイナミクスは、熱帯熱マラリア原虫で特定のクラドスポリン結合を可能にします。

Cladosporin（CLD）は、細胞質リシル-TRNAシンテターゼ（KRS）を阻害し、タンパク質翻訳を廃止することにより、マラリア寄生虫を殺す真菌代謝物です。ここでは、Falciparum、Homo Sapiens、Cryptosporidium Parvum、およびMycobacterium UlceransのApoおよびHolo KRSSのCLD相互作用残基の構造および薬物選択性分析を提供します。タンパク質骨格とサイドチェーンの粗骨および微妙な変化の両方が、KRSSでのCLDの統合を可能にする活性部位の構造可塑性を駆動することを示します。PFKRSのCLDのリガンド誘導フィットは、3つの無秩序なループと1つのアルファヘリックスの閉鎖と安定化によって特徴付けられます。ただし、これらの構造的再編成は、H。Sapiens、C。Parvum、またはM. UlceransのKRS-CLD複合体では明らかではありません。驚くべきことに、CLDは、CLDのメチル部分の調節を提供する衝突しやすいメチオニン残基の顕著な回転系の変化により、MUKRS活性部位に適合します。共結晶化研究におけるHS、CP、およびMUKRS-CLD複合体に使用される高濃度の薬物は、KRSSでの薬物結合を理解するための構造フレームワークを解明することを可能にしますが、これらのデータは、効力と生物化学研究を介して同時に評価する必要があることを提案します。薬物選択性ヒトおよび細菌細胞に対するCLDの細胞ベースの貧弱な活性を考慮した。したがって、KRS-CLD相互作用の包括的な分析は、構造ベースの創薬研究における重要な問題を強調しています。

Cladosporin (CLD) is a fungal metabolite that kills the malaria parasite via inhibiting its cytoplasmic lysyl-tRNA synthetase (KRS) and abrogating protein translation. Here we provide structural and drug selectivity analyses on CLD interacting residues in apo and holo KRSs from Plasmodium falciparum, Homo sapiens, Cryptosporidium parvum, and Mycobacterium ulcerans. We show that both gross and subtle alterations in protein backbone and sidechains drive the active site structural plasticity that allows integration of CLD in KRSs. The ligand-induced fit of CLD in PfKRS is marked by closure and stabilization of three disordered loops and one alpha helix. However, these structural rearragements are not evident in KRS-CLD complexes from H. sapiens, C. parvum, or M. ulcerans. Strikingly, CLD fits into the MuKRS active site due to a remarkable rotameric alteration in its clash-prone methionine residue that provides accommodation for the methyl moiety in CLD. Although the high concentrations of drugs used for Hs, Cp, and MuKRS-CLD complexes in co-crystallization studies enable elucidation of a structural framework for understanding drug binding in KRSs, we propose that these data should be concurrently assessed via biochemical studies of potency and drug selectivity given the poor cell-based activity of CLD against human and bacterial cells. Our comprehensive analyses of KRS-CLD interactions, therefore, highlight vital issues in structure-based drug discovery studies.