免疫と末梢耐性の欠陥に関連するヒトインターロイキン-2受容体β変異

免疫に不可欠な信号を伝えるInterleukin-2は、ヘテロトリマー受容体を介して動作します。ここでは、ヒトインターロイキン-2受容体（IL-2R）β鎖（IL2RB）遺伝子欠陥を、生命を脅かす免疫調節不全の原因として特定します。私たちは、異なるメカニズムによって疾患を引き起こす4つの血族家族からの8人の個人のIL2RB遺伝子の3つのホモ接合変異を報告します。ほぼすべての患者には、自己抗体、高ガンマグロブリン血症、腸炎症、皮膚科学的異常、リンパ節腫瘍、およびサイトメガロウイルス疾患を呈しました。患者Tリンパ球はIL-2Rβの表面発現を欠いており、IL-2刺激に反応することができませんでした。対照的に、天然キラー細胞は部分的なIL-2Rβの発現と機能を保持していました。IL-2Rβ機能の喪失は、IL2RB変異が表面発現とIL-2結合の低下を引き起こした組換え系で再現されました。幹細胞移植は、1人の患者の臨床症状を改善しました。野生型IL-2Rβの強制的な発現は、in vitroで患者Tリンパ球のIL-2応答性も増加させました。これらの患者からの洞察は、免疫学的疾患と癌に関するIL-2ベースの治療薬の発症を知らせることができます。

Interleukin-2, which conveys essential signals for immunity, operates through a heterotrimeric receptor. Here we identify human interleukin-2 receptor (IL-2R) β chain (IL2RB) gene defects as a cause of life-threatening immune dysregulation. We report three homozygous mutations in the IL2RB gene of eight individuals from four consanguineous families that cause disease by distinct mechanisms. Nearly all patients presented with autoantibodies, hypergammaglobulinemia, bowel inflammation, dermatological abnormalities, lymphadenopathy, and cytomegalovirus disease. Patient T lymphocytes lacked surface expression of IL-2Rβ and were unable to respond to IL-2 stimulation. By contrast, natural killer cells retained partial IL-2Rβ expression and function. IL-2Rβ loss of function was recapitulated in a recombinant system in which IL2RB mutations caused reduced surface expression and IL-2 binding. Stem cell transplant ameliorated clinical symptoms in one patient; forced expression of wild-type IL-2Rβ also increased the IL-2 responsiveness of patient T lymphocytes in vitro. Insights from these patients can inform the development of IL-2-based therapeutics for immunological diseases and cancer.