フェノール可溶性モジュリンα3毒性のメカニズムを調査するための立体化学戦略の使用

フェノール可溶性モジュリンα3（PSMα3）は、黄色ブドウ球菌の毒性株によって分泌される細胞毒性ペプチドです。立体化学戦略を使用して、PSMα3を介した毒性のメカニズムを調べました。1つの仮説は、PSMα3毒性にはフィブリル形成が必要であるということです。別の方法は、毒性がPSMα3の可溶性型、おそらくオリゴマーによって引き起こされることです。不自然なエナンチオマー（D残基）は、L-PSMα3のそれに匹敵する細胞毒性を示すことがわかります。ラセミPSMα3は、いくつかの条件下で同様に毒性PSMα3（LまたはD）に対して毒性がありますが、ラセミPSMα3を凝集させる条件下で毒性は失われます。ラセミPSMα3-NH2の結晶構造は、L-PSMα3の結晶で最近発見されたクロスα配置を連想させるαヘリカル二次構造と梱包パターンを示します。我々のデータは、PSMα3の細胞毒性が標的タンパク質または他のキラル高分子の立体特異的関与に依存しないことを示唆しています。これは、膜破壊に基づくメカニズムをサポートする観察です。さらに、我々のデータは、毒性が不溶性の線維形式ではなく可溶性形態によって及ぼすという仮説をサポートしています。

Phenol-soluble modulin α3 (PSMα3) is a cytotoxic peptide secreted by virulent strains of Staphylococcus aureus. We used a stereochemical strategy to examine the mechanism of PSMα3-mediated toxicity. One hypothesis is that PSMα3 toxicity requires fibril formation; an alternative is that toxicity is caused by soluble forms of PSMα3, possibly oligomeric. We find that the unnatural enantiomer (D residues) displays cytotoxicity comparable to that of L-PSMα3. Racemic PSMα3 is similarly toxic to enantiopure PSMα3 (L or D) under some conditions, but the toxicity is lost under conditions that cause racemic PSMα3 to aggregate. A crystal structure of racemic PSMα3-NH2 displays an α-helical secondary structure and a packing pattern that is reminiscent of the cross-α arrangement recently discovered in crystals of L-PSMα3. Our data suggest that the cytotoxicity of PSMα3 does not depend on stereospecific engagement of a target protein or other chiral macromolecule, an observation that supports a mechanism based on membrane disruption. In addition, our data support the hypothesis that toxicity is exerted by a soluble form rather than an insoluble fibrillar form.