CRS関連凝固障害を制御することにより、CAR-T細胞療法の安全性を改善する

CD19標的キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、再発した耐火性（R/R）B細胞急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）に効果的に広く証明されています。一方、サイトカイン放出症候群（CRS）や神経毒性を含むCAR-T療法関連の毒性は、研究者の注目を集めています。さらに、私たちの研究チームは、凝固障害や普及した血管内凝固（DIC）がCAR-T療法中の一般的な問題であることに気付きます。フェーズ1/2臨床試験（NCT02965092）では、53 R/R B -ALL患者が11日目に白血球症を受け、7日目にリンパ節化化学療法を受けました-5.最後に、抗CD19 CARの分裂注入を受けました。-0日目から2日目のT細胞。組織因子（TF）および血小板内皮細胞接着分子-1（PECAM-1）の血漿濃度も測定して、凝固障害のメカニズムを特定しました。53人の患者の全体的な1か月の寛解率は88.7％でした。治療コースでは、19人の患者がグレード3〜4 CRSを経験し、8人の患者がグレード2〜3の神経毒性を発症しました。それを超えて、30人の患者（30/53、56.6％）が凝固障害に苦しみ、その半分はDICと診断されるべきです。補充および抗凝固療法の恩恵を受けると、14人の患者がDICの状態から成功しました。驚くべきことに、凝固障害の重症度はCRSグレードと正の相関がありました。さらに、血漿TFおよびPECAM-1レベルは、血管内皮因子がCRS関連凝固障害の過程で重要な役割を果たしたことを示しました。結論として、CAR-T療法中に凝固障害が頻繁に発生します。TFとPECAM-1は、凝固問題の病因と病因において非常に重要です。CRS関連の凝固障害を対象とした早期かつ適切な介入は、CAR-T療法における副作用の制御に大きく貢献します。

The CD19-targeted chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapy has been widely proved effective on relapsed and refractory (r/r) B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). Meanwhile, CAR-T therapy-related toxicities, including cytokine release syndrome (CRS) and neurological toxicities, are drawing researchers' attention. In addition, our research team notices that coagulopathy and even disseminated intravascular coagulation (DIC) are common problems during CAR-T therapy. In our phase 1/2 clinical trial (NCT02965092), 53 r/r B-ALL patients underwent leukapheresis on day - 11 and received lymphodepleting chemotherapy on day - 7 to day - 5. Finally, they received split infusions of anti-CD19 CAR-T cells on day 0 to day 2. Plasma concentrations of tissue factor (TF) and platelet endothelial cell adhesion molecular-1 (PECAM-1) were also measured to identify the mechanism of coagulation disorders. The overall 1-month remission rate of the 53 patients was 88.7%. During the treatment course, 19 patients experienced grade 3-4 CRS, 8 patients developed grade 2-3 neurological toxicities. Beyond that, 30 patients (30/53, 56.6%) suffered from coagulation disorders, and half of them should be diagnosed as DIC. Benefiting from replacement and anticoagulant therapy, 14 patients successfully got out of the conditions of DIC. Remarkably, the severity of coagulopathy was positively correlated with CRS grade. What is more, plasma TF and PECAM-1 levels indicated that vascular endothelial factors played key roles in the process of CRS-related coagulopathy. To conclude, coagulation disorders frequently happen during CAR-T therapy. TF and PECAM-1 are of great importance in the etiology and pathogenesis of coagulation problems. Early and proper interventions targeted at CRS-related coagulopathy contribute a lot to the control of side effects in CAR-T therapy.