チョップ症候群の臨床および分子スペクトル

CHOPS症候群は、AFF4のミスセンス変異によって引き起こされる多系統障害です。以前は、主要な表現型に認知障害と粗い相、心臓の欠陥、肥満、肺の関与、および短い身長が含まれる3人の個人を報告しました。この症候群は、Cornelia de Lange症候群と表現型的に重複していますが、顔の特徴、肺の関与、肥満などの明確な違いを示しています。ここでは、チョップ症候群のさらに8人の個人の臨床的説明と、3人の個人の神経認知分析を提供します。11人全員が紹介されたすべての人は、シトラリー、上向きの鼻の先端、アーチ型の眉毛、長いまつげなどのコーネリアデランゲ症候群を連想させる特徴を紹介しました。11人全員が身長と肥満が短かった。先天性心疾患と肺の関与は一般的であり、それらはチョップ症候群の人の約70％で見られました。骨格異常も一般的であり、それらには脊椎体の異常な形状、形成不全の長い骨、低骨鉱物密度が含まれます。我々の観察は、肥満、肺の関与、骨格所見が、コルネリア・デ・ランゲ症候群とチョップ症候群を区別する最も顕著な特徴であることを示しています。実際、新たに特定された患者のうち8人のうち2人は、Exomeシーケンスではなく、標的AFF4変異解析によってAFF4変異を持っていることがわかりました。これらの表現型の所見は、CHOPS症候群を明確で臨床的に認識できる障害として確立します。さらに、AFF4遺伝子のALF相同性ドメインの高度に保存された14アミノ酸配列内にあるCHOPS症候群の原因となる3つの新規ミスセンス変異を報告し、人間開発におけるこの領域の重要な機能的役割を強調しています。

CHOPS syndrome is a multisystem disorder caused by missense mutations in AFF4. Previously, we reported three individuals whose primary phenotype included cognitive impairment and coarse facies, heart defects, obesity, pulmonary involvement, and short stature. This syndrome overlaps phenotypically with Cornelia de Lange syndrome, but presents distinct differences including facial features, pulmonary involvement, and obesity. Here, we provide clinical descriptions of an additional eight individuals with CHOPS syndrome, as well as neurocognitive analysis of three individuals. All 11 individuals presented with features reminiscent of Cornelia de Lange syndrome such as synophrys, upturned nasal tip, arched eyebrows, and long eyelashes. All 11 individuals had short stature and obesity. Congenital heart disease and pulmonary involvement were common, and those were seen in about 70% of individuals with CHOPS syndrome. Skeletal abnormalities are also common, and those include abnormal shape of vertebral bodies, hypoplastic long bones, and low bone mineral density. Our observation indicates that obesity, pulmonary involvement, skeletal findings are the most notable features distinguishing CHOPS syndrome from Cornelia de Lange syndrome. In fact, two out of eight of our newly identified patients were found to have AFF4 mutations by targeted AFF4 mutational analysis rather than exome sequencing. These phenotypic findings establish CHOPS syndrome as a distinct, clinically recognizable disorder. Additionally, we report three novel missense mutations causative for CHOPS syndrome that lie within the highly conserved, 14 amino acid sequence of the ALF homology domain of the AFF4 gene, emphasizing the critical functional role of this region in human development.